近日，全球市值第二大藥企巨頭諾和諾德與生物技術(shù)公司Neomorph達成一項交易，雙方將共同開發(fā)和商業(yè)化治療心血管疾病和罕見病的分子膠降解劑，交易總價值在14.6億美元，包含預(yù)付款、潛在里程碑（臨床、商業(yè)、銷售）。
對于全球前十的MNC藥企巨頭來說，這并不是一個多大的交易，但以“保守謹慎”聞名的諾和諾德而言，這絕 對是一次罕見的出手。
縱覽諾和諾德近幾年來的交易，也只有收購Inversago公司獲得口服CB1反向激動劑減重協(xié)同管線才令其一次性支付了超過10億美元的現(xiàn)金。
更有里程碑意義的是，這次交易也是諾和諾德第一次進軍蛋白降解藥物領(lǐng)域。
圖片來源：空之客
Neomorph管線資產(chǎn)，對于諾和諾德而言有怎樣的吸引力？投資者又能從中嗅到什么機會？
01
熱門的分子膠
在過去一年里，炙手可熱的分子膠領(lǐng)域完成了多筆交易，包括羅氏兩筆平臺合作開發(fā)交易（合計價值超40億美元）、BMS花1億美元首付引進Orum的ORM-6151、默克與Proxygen的合作（價值25.5億美元）等。
提到分子膠，Protac也是不得不提的一個話題，兩者發(fā)揮效用的機制都離不開人體細胞內(nèi)一個天然的回收系統(tǒng)：“泛素-蛋白酶體系統(tǒng)”。
UPP是細胞內(nèi)蛋白降解的主要途徑，參與細胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解，而在這個過程中，一種叫“泛素”的分子起到重要的作用，泛素分子在一系列酶作用下，將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分類，從中選出靶蛋白分子，對靶蛋白進行特異性修飾的。
分子膠水，簡單理解是一類能夠誘導(dǎo)蛋白與蛋白之間接近并增強發(fā)生相互作用的小分子化合物，當有一個蛋白是泛素連接酶時，分子膠可引起另一個蛋白被“泛素修飾”，從而達到被降解的目的。
Protac則更被市場所熟悉，它本質(zhì)上是一種雙功能小分子，一端是結(jié)合靶向蛋白的配體，另一端是結(jié)合E3泛素連接酶的配體，達到募集靶蛋白被降解的目的。
近年來Protac的熱度有漸漸被分子膠超過的趨勢，原因在于分子膠看似更好的“成藥性”，由于分子膠更簡約的分子結(jié)構(gòu)（沒有Protac的Linker，將兩個靶頭結(jié)合，分子量少了三分之一），具備分子量小、細胞通透性高、口服吸收快等特點。
分子膠合Protac的區(qū)別
圖片來源：瞪羚社
值得一提的是，分子膠已經(jīng)有多款藥物上市，而Protac還未迎來首 個獲批藥物。
目前，沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺這三款分子膠均被FDA批準，三個藥物結(jié)構(gòu)類似，其作用機制都是募集E3泛素連接酶CRBN以降解包括轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/3在內(nèi)的目標蛋白，核心適應(yīng)癥均為多發(fā)性骨髓瘤（MM）。由此，三個藥物的類似物又被經(jīng)常用于現(xiàn)在在研Protac分子的E3連接酶配體。
這些第一代分子膠的另一面，則是其驚人的銷售峰值。除了最早獲批的沙利度胺由于不良反應(yīng)等原因銷售受限外，來那度胺在2021年達到銷售峰值128.21億美元，泊馬度胺也在2021年達到33.32億美元銷售峰值。
分子膠的吸引力可見一斑。
02
Neomorph的合作反饋巨頭戰(zhàn)略布局
Neomorph是一家2020年成立在圣地亞哥的Biotech，成立之初就專注于“分子膠”降解劑，發(fā)現(xiàn)并開發(fā)“不可成藥靶點”的創(chuàng)新新藥。
市場投資者對于這家公司的管線資產(chǎn)和平臺技術(shù)知之甚少，唯一被廣為人知的是其在2020年底完成了1.09億美元A輪融資。
從諾和諾德與Neomorph的合作內(nèi)容來看，雙方達成多靶點合作（諾和諾德估計看上了公司的技術(shù)平臺），開發(fā)用于心臟代謝和罕見疾病的新型分子膠降解劑。
這一交易舉措，顯然是諾和諾德加速罕見病和代謝類布局的重要落子。
從2023年諾和諾德的年報中的收入構(gòu)成看，以糖尿病和肥胖癥兩大適應(yīng)癥板塊（胰島素、GLP-1）的收入已經(jīng)達到2150.98億丹麥克朗，占全年總營收的92.61%；而余下的罕見病板塊收入僅171.63億丹麥克朗，同比還下滑了16%。
近年來，諾和諾德發(fā)力“領(lǐng)域拓展”的意圖日益顯現(xiàn)，一方面有意發(fā)力布局其他代謝疾病領(lǐng)域包括心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病等，另一方面2022年公司將生物制藥事業(yè)部改名為罕見病事業(yè)部，加強已有的血友病、生長障礙業(yè)務(wù)發(fā)展。
我們預(yù)計未來諾和諾德布局新型分子的合作將進一步加速，目前公司罕見病事業(yè)部中營收占比最大的是罕見血液病細分，而在而在諾和諾德最公布的血友病療法康賽珠單抗三期臨床數(shù)據(jù)顯示，其臨床數(shù)據(jù)不敵輝瑞的馬塔西單抗，另外輝瑞也有一款血友病基因療法獲得了美國FDA上市申請受理，這個領(lǐng)域面臨激烈競爭。
所以不難發(fā)現(xiàn)，諾和諾德在除了進一步完善減肥藥布局外（收購Inversago為了完善口服藥布局），大部分其他領(lǐng)域的合作都是圍繞新型療法，比如小核酸、干細胞、分子膠等。
對于諾和諾德來說，分子膠不僅是一個巨頭們在同一起跑線的賽道（第一代分子膠是偶然發(fā)現(xiàn)，正在過渡到理性設(shè)計階段），同時也是有足夠潛力（理論上可以治療所有疾?。┖驮旄恍?yīng)的賽道（BMS的來那度胺在前）。
03
國內(nèi)關(guān)于分子膠的機會
相比于Protac，國內(nèi)分子膠研發(fā)者的數(shù)量稍遜，大多都是在臨床前和臨床早期，目前最快的可能是康樸生物KPG-818，已經(jīng)進入美國二期。
圖片來源：高特佳投資
目前，擁有分子膠臨床管線的上市公司分別是諾誠健華和正大天晴（中生制藥）。
正大天晴的TQB3820是一種新型的CRBN調(diào)節(jié)劑（沙利度胺類似物），在2022年3月進入臨床，其能夠促進IKZF1和IKZF3的募集、泛素化和相關(guān)蛋白被降解；IKZF1和IKZF3是淋巴細胞譜系轉(zhuǎn)錄因子，是多發(fā)性骨髓瘤惡性漿細胞存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，TQB3820主要探索的也是多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等適應(yīng)癥。
諾誠健華的ICP-490同樣是一款新型小分子CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑，在2022年4月獲批臨床。眾所周知，在多發(fā)性骨髓瘤藥物中有一個最大的問題就是耐藥，ICP-490顯著增強ADCC活性，可以克服前幾代免疫調(diào)節(jié)劑的耐藥性，并通過調(diào)節(jié)免疫增強多種單抗藥物療效。
對于更加前沿的分子膠領(lǐng)域，國內(nèi)創(chuàng)新藥上市公司可能還處于較早的搭建研發(fā)平臺和試錯階段，不敢貿(mào)然的確定化合物推進臨床，故而看到目前大部分進入臨床的均為Biotech新面孔。
結(jié)語：分子膠又或者是Protac，其實都代表了全球研發(fā)者對于人體泛素回收系統(tǒng)的利用開發(fā)策略，無疑是在一條船上的。諾和諾德們對分子膠的下注，無疑為這個充滿想象力的賽道帶去了更多的希望。
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