關(guān)于IO靶點(diǎn)的故事仍然沒(méi)有結(jié)束。

       雙抗，顯然成長(zhǎng)性和爆發(fā)力是不輸于ADC的市場(chǎng)，2023年88億美元的市場(chǎng)中羅氏獨(dú)占80億美元，把雙抗可算是玩明白了。另一邊，康方生物的PD-1/CTLA-4上市以來(lái)創(chuàng)造了國(guó)內(nèi)新藥上市首年銷售爬坡爬坡的記錄，向市場(chǎng)展現(xiàn)了IO靶點(diǎn)雙抗的生命力。

       正當(dāng)市場(chǎng)投資者對(duì)IO靶點(diǎn)藥物興趣消退之時(shí)，一個(gè)IO靶點(diǎn)正在被國(guó)際巨頭和國(guó)內(nèi)Biopharma爭(zhēng)著布局，它便是IL-2。IL-2魅力何在？

       01

       IL-2：老靶點(diǎn)的重?zé)s光

       白細(xì)胞介素-2（IL-2）是一款老靶點(diǎn)，最早在1976年被發(fā)現(xiàn)。1992和1998年，IL-2藥物（Aldesleukin）被美國(guó)FDA批準(zhǔn)了用于晚期腎癌和惡性黑色素瘤，是最早的免疫治療藥物之一，當(dāng)時(shí)也讓部分患者總生存期超過(guò)了5年。

       不過(guò)，IL-2在人體血液中的半衰期僅有數(shù)分鐘，在臨床中需要高劑量使用才有效果。這種特性除了導(dǎo)致IL-2藥物治療窗口窄之外，高劑量IL-2的毒副作用較大，會(huì)導(dǎo)致患者嚴(yán)重的低血壓、毛細(xì)血管滲漏綜合征、細(xì)胞因子風(fēng)暴等，這些都阻礙了IL-2藥物的廣泛應(yīng)用。

       IL-2藥物過(guò)去遭遇的挫折，并未讓研發(fā)者停下腳步。隨著延長(zhǎng)藥物半衰期、控制藥物對(duì)不同受體的偏向性等技術(shù)和策略的發(fā)展，近兩年IL-2靶點(diǎn)的研發(fā)又逐漸變得熱烈起來(lái)。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，截至2022年3月，全球IL-2管線高達(dá)82款產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)亦有12款創(chuàng)新藥在研。

       到目前為止，仍然沒(méi)有一款新一代的IL-2藥物面市，成藥之難也無(wú)形之中增加了“價(jià)值”。

       這里就不得不提到近年研究中發(fā)現(xiàn)的IL-2“雙面性”：在高劑量環(huán)境下，IL-2可促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞活化增殖，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)；低劑量IL-2，則會(huì)選擇性激活具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。

       這樣的雙面性也給藥物研發(fā)帶來(lái)了麻煩，在大劑量的IL-2下盡管能發(fā)揮其抗腫瘤活性，但Treg細(xì)胞也可能被激活從而降低抗腫瘤療效；小劑量的IL-2盡管能最大 程度避免大劑量的毒性，但藥效不佳和潛在脫靶可能性也困擾者IL-2在自免和代謝疾病治療的應(yīng)用。

       后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在IL-2的這種雙面性，與IL-2結(jié)合的受體有著密切的關(guān)系，其分為低、中、高親和力受體。IL-2與三聚體比二聚體受體高約100倍，所以在低濃度IL-2情況下，其率先結(jié)合三聚體受體（該形態(tài)大量存在于Treg，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用）；而高濃度情況下，三聚體飽和后才與二聚體結(jié)合，形成抗癌效應(yīng)。

       IL-2三種受體

       目前，大量的研發(fā)者通過(guò)改造IL-2結(jié)構(gòu)以改變對(duì)三聚體受體的親和力，導(dǎo)向優(yōu)先結(jié)合二聚體，以圖激發(fā)IL-2的抗腫瘤藥物潛能。

       02

       IL-2靶點(diǎn)的成藥價(jià)值

       正是IL-2靶點(diǎn)這樣“雙面”特性，擴(kuò)大了其背后潛在的市場(chǎng)空間，和讓大量的藥企為其著迷。

       IL-2的價(jià)值，已經(jīng)在MNC過(guò)往的收購(gòu)和BD歷史中展現(xiàn)給投資者，包括：賽諾菲25億美元收購(gòu)Synthorx、默沙東18.5億美元收購(gòu)Pandion、BMS與Nektar價(jià)值高達(dá)36億美元的合作。

       從適應(yīng)癥看，IL-2可以被開(kāi)發(fā)為腫瘤、自身免疫疾病的廣譜治療藥物，擁有廣闊的前景和巨大的市場(chǎng)空間。

       比如在自免領(lǐng)域，IL-2相關(guān)療法已經(jīng)開(kāi)展了例如克羅恩病、巨噬細(xì)胞活化綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、多發(fā)性硬化癥及肌萎縮側(cè)索硬化癥等適應(yīng)癥的臨床；

       而在腫瘤領(lǐng)域，BMS與Nektar達(dá)成合作后，一口氣開(kāi)了5個(gè)不同適應(yīng)癥的臨床，包括黑色素瘤一線治療、黑色素瘤輔助治療、晚期膀胱癌后線治療、肌層浸潤(rùn)型膀胱癌輔助治療、腎透明細(xì)胞治療一線治療。據(jù)當(dāng)時(shí)的說(shuō)法，BMS準(zhǔn)備圍繞“O藥+IL-2”組合開(kāi)展20多項(xiàng)臨床。

       另外值得注意的是，花費(fèi)大價(jià)錢(qián)布局IL-2的MNC都有一個(gè)顯著的特點(diǎn)，就是均IO療法基石產(chǎn)品PD-1，如默沙東擁有K藥、BMS擁有O藥，而賽諾菲則是收購(gòu)Synthorx點(diǎn)評(píng)道：IL-2有望成為IO聯(lián)合療法的基礎(chǔ)。

       從機(jī)制上，PD-1抗體通過(guò)解除免疫抑制、IL-2發(fā)揮T細(xì)胞擴(kuò)增的功能，兩者正常來(lái)說(shuō)能夠發(fā)揮很強(qiáng)的協(xié)同作用，同時(shí)過(guò)往的一些研究也支持這兩類藥物的聯(lián)用，但部分藥物臨床的接連失敗，也讓研究者們意識(shí)到其中IL-2的一些相關(guān)機(jī)制和細(xì)節(jié)影響了這一協(xié)同。

       目前市場(chǎng)上最有望打破兩個(gè)靶點(diǎn)協(xié)同難題的公司可能是羅氏，其開(kāi)發(fā)的PD-1/IL-2v雙特異性融合蛋白的初步數(shù)據(jù)顯示，該分子不僅能夠有效的解除PD-1免疫抑制，同時(shí)還能夠延長(zhǎng)IL-2半衰期、激活I(lǐng)L-2信號(hào)傳導(dǎo)通路并擴(kuò)增T細(xì)胞，達(dá)到強(qiáng)效殲滅腫瘤細(xì)胞的效果。

       03

       不止一哥二哥，

       有頭有臉的都在搶這個(gè)靶點(diǎn)

       IL-2的價(jià)值，同樣可以在國(guó)內(nèi)“搶先”布局的陣容中可以窺見(jiàn)。

       針對(duì)IL-2靶點(diǎn)的布局，國(guó)內(nèi)藥企分為兩派，分別是自研派和引進(jìn)派。前者包括恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物為代表，后者則是以君實(shí)生物、先聲藥業(yè)為代表。

       值得注意的是，恒瑞醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)最早布局IL-2靶點(diǎn)的藥企之一，兩款相關(guān)藥物SHR-1916、RS2102都已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，從設(shè)計(jì)策略上看，兩者均加入了PEG基團(tuán)以增加IL-2在體內(nèi)的半衰期，同時(shí)兩者均采取了“偏向性策略”，分別通過(guò)增加二聚體和三聚體受體的親和力對(duì)應(yīng)探索腫瘤、自免的適應(yīng)癥。（不過(guò)這一初代策略在眾多前浪失利后，能否繼續(xù)順利推進(jìn)成疑）

       另一個(gè)值得注意的是君實(shí)生物，2020年公司一口氣拿下了三款I(lǐng)L-2藥物的開(kāi)發(fā)許可權(quán)，隨后又將引進(jìn)的其中一款藥物轉(zhuǎn)售，“三進(jìn)”的價(jià)值與“一出”的價(jià)值相近，當(dāng)時(shí)也令人刮目相看。

       不過(guò)，在IL-2靶點(diǎn)上，國(guó)內(nèi)布局最前沿和最有成藥曙光的藥企有可能是信達(dá)生物。

       信達(dá)生物布局了兩款產(chǎn)品，分別是IBI363（PD-1/IL-2雙特異性融合蛋白）、IBI-395（PD-1/IL2v/IL21v細(xì)胞因子融合蛋白）。

       IBI363最顯著的特點(diǎn)在于：其IL-2臂利用α-biased技術(shù)設(shè)計(jì)，與一眾去除掉CD25的IL-2管線不同的是，IBI363保留了CD25活性，被認(rèn)為不僅可以提升抗腫瘤作用，還可顯著減少I(mǎi)L-2的系統(tǒng)毒性，上述特點(diǎn)已在Nature子刊發(fā)表的臨床前研究數(shù)據(jù)展現(xiàn)。

       另外，IBI363治療晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤的Ia/Ib期中納入了260例患者，一定程度上也展現(xiàn)了信達(dá)生物對(duì)于該管線的重視。

       僅以羅氏以2.5億美元預(yù)付款+里程碑的價(jià)格收購(gòu)Good Therapeutics（最快為PD1-IL-2管線，收購(gòu)時(shí)即將進(jìn)入臨床前），IBI363如果一期數(shù)據(jù)優(yōu)異，這大概率是能賣(mài)上大價(jià)錢(qián)的分子（保守估計(jì)3-5億美金預(yù)付款的交易）。

       結(jié)語(yǔ)：相比較一些me-better藥物的成功，更激動(dòng)人心的是國(guó)內(nèi)藥企在這種“難成藥”靶點(diǎn)上的突破，這更大程度的證明中國(guó)創(chuàng)新藥企攻克難題和技術(shù)創(chuàng)新的硬實(shí)力。