近日，康方生物發(fā)布正面盈利預(yù)告，2023年利潤(rùn)不低于18.5億元，首次實(shí)現(xiàn)了年度盈利，值得注意的是，2022年，康方生物還虧損了14.2億元，一年的時(shí)間，康方生物不僅完成從巨虧到盈利的轉(zhuǎn)換，且盈利達(dá)到十億級(jí)規(guī)模，其背后有著什么樣的勵(lì)志故事？

       圖片來(lái)源：康方生物公告

       讓人更感興趣的是，據(jù)康方生物2023半年報(bào)顯示，上半年盈利為24.9億元，其實(shí)在上半年就已扭虧，但在年底結(jié)余時(shí)，盈利額又少了6.4億元，康方生物到底在忙什么？掙錢(qián)多，花錢(qián)也不少。

       后來(lái)者的突圍歷程

       就在全球PD-1賽道越來(lái)越卷之時(shí)，康方生物卻把寶都?jí)涸诹薖D-1上，直至目前，其獲批上市的2款產(chǎn)品均與PD-1有關(guān)，分別為派安普利單抗和卡度尼利單抗。

       同類(lèi)產(chǎn)品差異化求生存。派安普利單抗是康方生物首 款上市產(chǎn)品，在2021年8月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)之前，中國(guó)已有8款PD-1/L1藥物獲批上市，其中就包括2023年全球銷(xiāo)售額TOP10中的2款PD-1藥物Keytruda和Opdivo，要想在競(jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)中撕開(kāi)口子，就必須與眾不同。

       有研究對(duì)6700名患者進(jìn)行的12項(xiàng)臨床試驗(yàn)（包括6項(xiàng)Opdivo試驗(yàn)、4項(xiàng)Keytruda試驗(yàn)及2項(xiàng)阿特朱單抗試驗(yàn)）整合分析顯示，PD-1/L1抗體單一療法對(duì)實(shí)體瘤總應(yīng)答率僅為21.9%，主要原因是Fc受體結(jié)合活性和ADCC一般會(huì)抑制PD-1抗體治療的抗腫瘤療效。

       康方生物找準(zhǔn)共性弱點(diǎn)再發(fā)力，在派安普利單抗設(shè)計(jì)上區(qū)別于所有同類(lèi)產(chǎn)品，去除Fc受體結(jié)合活性，提升了抗腫瘤活性，差異化讓派安普利獲批上市后市場(chǎng)表現(xiàn)不俗，2021年和2022年銷(xiāo)售額分別為2.12億元和5.58億元。

       但PD-1/L1賽道內(nèi)卷持續(xù)升級(jí)，再差異化的優(yōu)勢(shì)早晚也會(huì)被另一個(gè)差異化追趕，2023年的市場(chǎng)情況也印證了這一點(diǎn)，據(jù)康方生物2023半年報(bào)顯示，其他產(chǎn)品2023年銷(xiāo)售額同比下滑36.4%，這里的其他產(chǎn)品也只有派安普利。

       圖片來(lái)源：康方生物2023半年報(bào)

       值得一提的是，派安普利單抗并未“隕落”，據(jù)2024年2月發(fā)表在《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)》的3期A(yíng)K105-302研究顯示，派安普利單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期鱗狀NSCLC患者，較化療具有更長(zhǎng)的mPFS（7.6m VS 4.2m）及更高的ORR（71% VS 44%）,且是目前肺鱗癌一線(xiàn)治療領(lǐng)域全球首 個(gè)30個(gè)月OS率（51.6%）超過(guò)50%的3期研究。

       獨(dú)樹(shù)一幟才能更長(zhǎng)久。靶向PD-1的Opdivo和靶向CTLA-4的Yervoy聯(lián)合療法的獲批，加上雙抗藥物的誕生，讓康方生物有了獨(dú)樹(shù)一幟的方向，全球首 款PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗正為此而生，不僅“繼承”了PD-1靶點(diǎn)在腫瘤領(lǐng)域的“霸氣”，且比PD -1與CTLA-4聯(lián)合療法毒性顯著降低，并有著明顯療效優(yōu)勢(shì)。

       卡度尼利單抗的獲批讓康方生物在全球藥圈中一炮而紅，畢竟此前獲批雙抗藥物且在售的僅有羅氏、強(qiáng)生和安進(jìn)3家MNC，況且卡度尼利單抗是全球首 款靶向PD-1的雙抗，這讓擁有PD-1雙雄（Keytruda和Opdivo）的默沙東、BMS/小野等巨頭一時(shí)也望塵莫及。

       2022年6月獲批的卡度尼利單抗，在僅剩的幾個(gè)月就創(chuàng)下了5.46億元的銷(xiāo)售額，據(jù)康方生物2023半年報(bào)顯示，卡度尼利單抗上半年銷(xiāo)售額達(dá)6.06億元，即使不考慮下半年增長(zhǎng)，全年銷(xiāo)售額至少超12億元，而康方生物在2023年正面盈利預(yù)告中，也提到卡度尼利單抗銷(xiāo)售收入穩(wěn)步提升。

       將玩轉(zhuǎn)PD-1進(jìn)行到底

       其實(shí)康方生物2023年?duì)I收最大頭并不是來(lái)自獲批產(chǎn)品，而是來(lái)自一款在研產(chǎn)品海外授權(quán)的首付款。

       還是和PD-1有關(guān)。2022年12月，康方生物與Summit達(dá)成許可協(xié)議，授予Summit在美國(guó)、加拿大、歐洲及日本開(kāi)發(fā)及商業(yè)化依沃西單抗獨(dú)家權(quán)利，并在2023年初收到5億美元首付款，且被確認(rèn)許可費(fèi)收入約29億元。

       依沃西單抗的身世還是源自PD-1，是全球首 個(gè)進(jìn)入3期臨床的PD-1/VEGF雙抗，已獲國(guó)家藥監(jiān)局3項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，分別為單藥一線(xiàn)治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性NSCLC患者、聯(lián)合化療治療EGFR-TKI耐藥EGFR突變晚期非鱗狀NSCLC患者、聯(lián)合多西他賽治療既往PD-1/L1抑制劑和含鉑化療治療失敗局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       據(jù)依沃西單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期NSCLC的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，治療鱗狀NSCLC的ORR為67%，中位PFS達(dá)11.0個(gè)月，中位DOR為15個(gè)月，DCR為93%；治療非鱗狀NSCLC的ORR為52%，中位PFS達(dá)12.3個(gè)月，中位DOR為18個(gè)月，DCR為93%。

       值得一提的是，康方生物還在開(kāi)展依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的3期臨床研究。帕博利珠單抗單藥是治療PD-L1陽(yáng)性晚期NSCLC的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)療法，市場(chǎng)規(guī)模巨大，2022年全球銷(xiāo)售額超209億美元，依沃西單抗的頭對(duì)頭研究若能取得積極結(jié)果，其“前途”將不可限量。

       再迎梅開(kāi)二度高光時(shí)刻？據(jù)康方生物2023半年報(bào)顯示，依沃西單抗單藥治療肝細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)已處于1b/2期，而在2024年1月，依沃西單抗（PD-1/VEGF）聯(lián)合卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4）治療晚期肝細(xì)胞癌1b/2期臨床試驗(yàn)又獲CDE批準(zhǔn)，此外，依沃西單抗聯(lián)合卡度尼利單抗±化療用于晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)也已處于1b/2期，靶向PD-1的雙抗1+1能否有著大于2的療效也引起行業(yè)關(guān)注。

       目前，依沃西單抗進(jìn)入臨床階段的試驗(yàn)項(xiàng)目已多達(dá)21個(gè)，涉及肺癌、胃癌、膽道癌、胰腺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌等多個(gè)癌種，靠卡度尼利單抗一炮而紅的康方生物，或?qū)⒂瓉?lái)梅開(kāi)二度的高光時(shí)刻。

       圖片來(lái)源：康方生物2023半年報(bào)

       然而，康方生物在PD-1的雙抗道路上還遠(yuǎn)不止上述2款藥物，其已獲批臨床的還有靶向PD-1/LAG-3的AK129和靶向PD-1/CD73的AK131。

       向PD-1和非腫瘤進(jìn)軍

       憑借在PD-1雙抗上的成就，本可在腫瘤領(lǐng)域“躺平”的康方生物，把雙抗繼續(xù)延伸至其他靶點(diǎn)，且在研發(fā)管線(xiàn)中又布局了多款非腫瘤產(chǎn)品。

       圖片來(lái)源：康方生物2023半年報(bào)

       既要對(duì)拿手產(chǎn)品繼續(xù)開(kāi)發(fā)，又要開(kāi)辟新的“戰(zhàn)場(chǎng)”，研發(fā)投入必不可少，據(jù)康方生物2023半年報(bào)顯示，臨床前及臨床員工規(guī)模均在擴(kuò)大，特別是臨床人員同比增加92人，研發(fā)開(kāi)支也一直維持在高位，僅上半年就達(dá)5.75億元，這也解釋了文中開(kāi)頭提到的年底結(jié)余時(shí)盈利額為何變少了。

       圖片來(lái)源：康方生物2023半年報(bào)

       非PD-1雙抗還有看點(diǎn)。除了4款涉及PD-1雙抗外，康方生物進(jìn)入臨床階段的雙抗還有2款，分別為AK132（Claudin18.2/CD47）和AK130（TIGIT/TGF-β），值得一提的是，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)查詢(xún)顯示，AK130是目前全球首 個(gè)且唯一在研的TIGIT/TGF-β雙抗藥物，而對(duì)AK132來(lái)說(shuō)，全球也無(wú)同靶點(diǎn)抗體藥物獲批上市。

       此外，康方生物的非PD-I靶點(diǎn)癌癥產(chǎn)品研發(fā)也取得積極進(jìn)展，靶向CD47的AK117單藥或聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）治療中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）和聯(lián)合AZA治療急性髓系白血?。ˋML）的兩項(xiàng)Ib期臨床研究在2023年第65屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上得以展示。

       臨床數(shù)據(jù)顯示，AK117聯(lián)合AZA治療MDS時(shí)，27例可評(píng)估患者中，完全緩解率（CR）為48.1%，總體緩解率（ORR）為85.2%。接受3個(gè)周期治療時(shí)，CR率達(dá)52%，接受6個(gè)周期治療時(shí)，CR率高達(dá)68.4%，同時(shí)為患者帶來(lái)快速顯著緩解，中位至緩解時(shí)間（mTTR）僅為0.97個(gè)月，中位至完全緩解時(shí)間（mTTCR）為2.92個(gè)月，有望成為全球MDS更優(yōu)治療選擇。

       另外對(duì)初診AML且不適合強(qiáng)化化療患者的臨床治療中，20例可評(píng)估患者，復(fù)合完全緩解率（CCR）達(dá)55%，其中50%患者達(dá)到CR，有望成為該類(lèi)患者新一代高效治療方案。

       癌癥外領(lǐng)域迎來(lái)曙光。2023年6月，代謝領(lǐng)域的伊努西單抗治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，及雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）的上市申請(qǐng)獲CDE受理；2023年8月，自免領(lǐng)域的依若奇單抗治療中重度斑塊狀銀屑病上市申請(qǐng)獲CDE受理。

       值得一提的是，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)查詢(xún)顯示，目前全球獲批的IL-12/IL-23藥物僅有烏司奴單抗，2022年全球銷(xiāo)售額超97億美元，而依若奇單抗是首 個(gè)申報(bào)上市與烏司奴單抗同靶點(diǎn)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。

       結(jié)語(yǔ)

       創(chuàng)新藥研發(fā)如逆水行舟，不進(jìn)則退，躺在“功勞簿”上“睡覺(jué)”固然安逸，但安逸過(guò)后則是被趕超淘汰，康方生物的首次年度大幅盈利也將為其下一個(gè)“戰(zhàn)場(chǎng)”的開(kāi)辟保駕護(hù)航。