2024年3月4日，C4 Therapeutics（簡稱“C4T”）宣布，公司已與德國默克（“Merck KGaA”）簽訂許可和合作協(xié)議，共同開發(fā)兩種針對關(guān)鍵致癌蛋白的靶向蛋白降解劑。作為合作的一部分，C4T 將利用其專有的 TORPEDO 平臺來發(fā)現(xiàn)針對合作伙伴感興趣的致癌蛋白的降解劑；德國默克將負(fù)責(zé)這些候選項(xiàng)目的臨床開發(fā)和商業(yè)化。
根據(jù)協(xié)議條款，C4T 將收到 1600萬美元的預(yù)付款，德國默克將資助 C4T 的發(fā)現(xiàn)研究工作。此外，C4T還有望在整個合作過程中獲得高達(dá)約 7.4 億美元的發(fā)現(xiàn)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，以及分級特許權(quán)使用費(fèi)。
一、關(guān)于C4T
C4T創(chuàng)立于2015年，聚焦蛋白質(zhì)降解劑研發(fā)領(lǐng)域，專注于利用人體對蛋白質(zhì)水平的自然調(diào)節(jié)過程來開發(fā)新的治療候選藥物，用于治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病以及其他疾病。利用其核心技術(shù)平臺TORPEDO 平臺，開發(fā)了兩種類型的蛋白質(zhì)降解劑，分別是分子膠（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC）。
Part.1
TORPEDO
TORPEDO 的全稱為“Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer”，平臺以E3泛素連接酶Cereblon為核心展開研究，從設(shè)計(jì)、分析、預(yù)測三方面入手，進(jìn)行高效精確的降解劑藥物開發(fā)，并對有效的候選藥物進(jìn)行篩選。在這一平臺的加持下，C4T已經(jīng)合成了多款小分子新藥，在加強(qiáng)和優(yōu)化蛋白質(zhì)降解劑的針對性和有效性方面卓有成效，也讓TORPEDO 展現(xiàn)了諸多優(yōu)勢：
Part.2
aTAG開源計(jì)劃
除了開創(chuàng)TORPEDO，C4T還創(chuàng)立了aTAG開源計(jì)劃供眾多研究人員使用，鼓勵他們進(jìn)行蛋白質(zhì)降解劑領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新。aTAG全稱為Achille’s TAG，是一種能夠預(yù)測目標(biāo)蛋白降解結(jié)果的系統(tǒng)工具，能夠在體外和體內(nèi)環(huán)境中剖析降解劑對目標(biāo)蛋白質(zhì)產(chǎn)生的生物學(xué)機(jī)制以及表型結(jié)果。
aTAG系統(tǒng)主要分為兩部分，一部分是很容易與目標(biāo)蛋白結(jié)合的小蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，以MTH1蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)，呈現(xiàn)出結(jié)構(gòu)緊湊、易于配體等優(yōu)勢；另一部分是三種經(jīng)過精密篩選的BiDAC降解劑，具有出色的靶標(biāo)結(jié)合能力和有效的藥代動力學(xué)特性，能夠選擇性地靶向基于MTH1蛋白的降解標(biāo)簽。基于這一系統(tǒng)，研究人員能夠使用自己感興趣的蛋白質(zhì)與aTAG融合，并用相應(yīng)的降解劑對其進(jìn)行降解，從而分析相關(guān)蛋白質(zhì)在被降解后對其細(xì)胞機(jī)體的影響。
aTAG能夠以一種快速、可調(diào)節(jié)、可逆的方式驗(yàn)證和預(yù)測特定蛋白質(zhì)在多種疾病狀態(tài)和生理系統(tǒng)中的作用機(jī)制，同時，還能夠與其他基于化學(xué)原理的工具結(jié)合使用，從而研究多種人們感興趣的蛋白質(zhì)的復(fù)雜作用機(jī)制。
Part.3
公司管線及主要產(chǎn)品介紹
基于TORPEDO平臺，C4T已經(jīng)有多款蛋白質(zhì)降解劑誕生，主要聚焦癌癥領(lǐng)域；代表產(chǎn)品有CFT7455、CFT1946、CFT8919。
CFT7455：是一款口服生物可利用的MonoDAC 降解劑，旨在以更高的親和力與E3 泛素連接酶Cereblon 結(jié)合來靶向降解蛋白質(zhì)IKZF1/3，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前處于I期臨床階段，初步數(shù)據(jù)表明其抗腫瘤活性還是符合預(yù)期的，但初始劑量引發(fā)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少副作用，安全窗過于狹窄。
2023年12月，公司公布了CFT7455用于MM和NHL的1/2期臨床試驗(yàn)1期劑量遞增部分的臨床數(shù)據(jù)，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)結(jié)果顯示：CFT7455的清除率與48小時的半衰期一致；每日用藥（14天用藥/14天停藥）會導(dǎo)致IKZF1/3深度降解；第14天后，隨著CFT7455血漿濃度開始下降，降解的蛋白質(zhì)會在第28天前恢復(fù)，從而使中性粒細(xì)胞得以恢復(fù)。
CFT1946：是BRAF V600X突變體的選擇性蛋白降解藥物，專門針對V600X 突變的黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤，預(yù)計(jì)將于2022年下半年提交IND申請，并開始1期試驗(yàn)。
CFT8919：是一種具有口服生物利用度的變構(gòu) BiDAC™ 降解劑，對攜帶EGFR L858R 突變具有良好的活性和選擇性，通過與L858R突變的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，展示出非常出色的選擇性；同時，CFT8919對像T790M或C797S突變的EGFR繼發(fā)耐藥突變有效。臨床前研究顯示，CFT8919在EGFR L858R驅(qū)動的NSCLC的體內(nèi)外模型中具有活性，可靶向廣泛的在靶耐藥突變并有顱內(nèi)活性，具有預(yù)防或治療患者腦轉(zhuǎn)移的潛力。
Part.4
交易合作
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前公司先后與國內(nèi)外企業(yè)達(dá)成8筆交易合作，其中包括默沙東、德國默克、羅氏、渤健、貝達(dá)等，累計(jì)總交易金額高達(dá)48.13億美元。
二、德國默克的交易合作
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，自2023年以來，德國默克發(fā)生近10筆合作，合作方包括國內(nèi)企業(yè)和譽(yù)、恒瑞、海森生物等。
在蛋白降解賽道，此前公司曾與CelerisTx達(dá)成研發(fā)合作，利用后者基于圖形的人工智能技術(shù)平臺，發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)新型小分子結(jié)合劑和雙功能蛋白降解劑；子公司Merck Healthcare與腫瘤蛋白降解療法公司Amphista Therapeutics達(dá)成合作，針對腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的3個靶點(diǎn)開發(fā)小分子蛋白降解藥物。
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