距離1922年人類首次測試口服胰島素已經(jīng)超過100年，經(jīng)過近一個世紀的努力和挑戰(zhàn)，直到現(xiàn)在口服肽類藥物的上市開發(fā)仍然面臨重重困難。
研究者們需要克服多肽藥物的不穩(wěn)定性、易受到消化道酸堿環(huán)境和酶的破壞，以及腸道吸收難度等問題。然而直到現(xiàn)在，就算最有前景的制劑配方在人體中的口服生物利用度也并不高，充分顯示了多肽口服藥物的轉化挑戰(zhàn)性。
接下來的篇幅，筆者將聚焦于市場上已有的口服多肽制劑，并且在之后的文章中將進一步介紹新的開發(fā)技術。
環(huán)孢素
首 個口服多肽藥物
環(huán)孢素是一種免疫抑制藥物，主要用于預防器官移植患者的排斥反應，現(xiàn)階段也用于治療類風濕性關節(jié)炎和銀屑病等自身免疫性疾病。
其是一種由11個氨基酸組成的多肽。一般情況下的多肽和蛋白類藥物在水中溶解度很高，但環(huán)孢素獨特的環(huán)狀構象使其具有親脂性且在水中溶解度較差。環(huán)孢素的作用主要通過其對免疫競爭淋巴細胞的特異性和可逆性抑制，其中T淋巴細胞被優(yōu)先抑制。T輔助細胞是主要靶點，T抑制細胞也可能受到抑制，環(huán)孢素還抑制淋巴因子的產(chǎn)生和釋放，包括白介素-2或T細胞生長因子（TCGF）。
環(huán)孢素作為藥品最初由Sandoz（現(xiàn)為諾華）于1983年以Sandimmune品牌上市銷售。
Sandimmune的劑型有3種，分別為明膠軟膠囊，口服溶劑和注射劑。其中明膠膠囊內(nèi)有玉米油、明膠、亞麻油酸巨環(huán)聚甘油酯、山梨糖醇等輔料提高溶解度；口服溶劑則依靠混入12.5%的乙醇以及橄欖油，聚氧乙基化油酸甘油酯為載體，在口服前需要使用牛奶、巧克力牛奶或橙汁進一步稀釋。注射劑型則加入了更大量的乙醇（32.9%）和聚氧乙基化蓖麻油。三者對比之下，相較于注射劑，軟膠囊和口服溶液劑能夠達到30%的生物利用度。
另外，Sandimmune在不同患者體內(nèi)的吸收差異較大，于是諾華于1995年7月引入自乳化制劑Neoral（圖1）加以改善。其輔料均替換為玉米油單二甘油酯，維生素E，甘油，聚氧乙烯40硬脂酸蓖麻油和丙二醇等。相較于Sandimmune具有更高的生物利用度。在某些腎移植患者可提高達89%。
圖 1市售的NEORAL軟膠囊。圖片來源：參考資料1
盡管已經(jīng)上市銷售了超過40年，且面臨眾多仿制藥的競爭，但諾華的環(huán)孢素2022年銷售額仍有3.1億美金的市場，而仿制藥沖擊力度不足則或許與臨床醫(yī)生的顧慮有關，2003年14位北美和歐洲器官移植臨床醫(yī)生針對環(huán)孢素仿制藥達成了以下共識：
環(huán)孢素作為窄治療窗口藥物，使用仿制藥可能導致1年時移植存活率降低；
臨床上考察其可能存在的不良反應主要依靠患者給藥后2小時的血藥濃度，但這一指標是否能遷移到仿制藥產(chǎn)品上，臨床醫(yī)生還有顧慮；
器官移植后護理的主要費用與管理不良臨床結果和毒性有關，盡管仿制藥可能自身價格低，但不同產(chǎn)品可能與不同的臨床結果相關，因此會影響總體醫(yī)療保健成本。
司美格魯肽
最熱門的口服多肽藥物
司美格魯肽(Semaglutide)屬于一類被稱為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的藥物。它模擬了在進食后釋放到胃腸道中的GLP-1激素。GLP-1的一個作用是促使身體產(chǎn)生更多胰島素，從而降低血糖含量。較高水平的GLP-1還與大腦中減少食欲和傳遞飽腹感的部分相互作用。
針對不同適應癥，司美格魯肽市售有三種劑型，針對2型糖尿病成年患者的Ozempic注射劑與Rybelsus片劑（圖2），以及針對減重適應癥的Wegovy注射劑。
圖 2.市售的三種不同含量的Rybelsus片。圖片來源：參考資料2
過去的一年，市場見證了減重藥Wegovy的瘋狂，其自2021年獲FDA批準，僅在美國已經(jīng)有超過百萬人使用，60萬人通過它維持體重。因此它常年被掛在缺貨名單中。很難想象一家丹麥企業(yè)，司美格魯肽的生產(chǎn)線不是996，而是007在生產(chǎn)。
而本文中的主角Rybelsus口服制劑，其在2023年同樣實現(xiàn)了銷售額187.5億丹麥克朗（約27億美元）的佳績。同時Rybelsus雖然是口服制劑，但是作為患者，你會發(fā)現(xiàn)使用它其實也并不簡單。早上空腹服用，整片吞服，送服水量不超過120毫升， 30分鐘內(nèi)不進食、不喝水和不服用其他藥物等等。
原則上講，天然的GLP-1在人體內(nèi)的半衰期只有6秒，很難進行相關的藥物開發(fā)。人工合成的利拉魯肽和艾塞那肽雖顯著延長了體內(nèi)的半衰期，但半衰期為165小時的司美格魯肽絕 對是開發(fā)口服制劑的優(yōu)選（下圖藍色曲線）。
圖 3. 對比不同GLP-1皮下注射后在人體內(nèi)的半衰期。圖片來源：參考資料3
不過，即使有了優(yōu)選的GLP-1，片劑中還有遠超過藥物劑量的Salcaprozate sodium（SNAC）。SNAC被認為是通過局部pH增加來保護司美格魯肽免受蛋白酶降解，并主要通過細胞內(nèi)途徑促進其在胃上皮層的吸收。
盡管通過了從原料藥挑選（GLP-1結構改變）、加入大量促滲劑、控制釋放速度，但如今最優(yōu)多肽口服藥案例的Rybelsus，其絕 對生物利用度仍在1%左右，因此只能以更高劑量來補償未吸收藥物，而這樣一來也將進一步惡化供應和增加成本。
更關鍵的是，不同于與注射劑的生物利用率很難因個體因素發(fā)生變化，口服制劑的影響因素多且復雜，如上述Rybelsus限制患者送服水量，由于多肽藥物的胃部吸收特性，喝水的量也會顯著影響其生物利用度，研究顯示當飲水量為50-120毫升時，藥物的生物利用度遠高于飲用240毫升的水（下圖），并且片劑在胃部的釋放越緩慢，其生物利用度越高，因此藥片不能掰碎，需要整片服用。
圖 4. 不同飲水量以及片劑溶蝕速度對司美格魯肽的生物利用度的影響。圖片來源：參考資料4
展望
由于胃腸道生理環(huán)境，多肽類藥物易發(fā)生降解，且不易吸收，種種障礙導致口服多肽的生物利用度極低，因此多肽藥物往往是注射給藥。
但對于糖尿病、免疫性疾病等需要長期用藥患者來說，長期注射的痛感和心理負擔不容忽視。為滿足特殊患者的長期治療需求，口服劑型的開發(fā)十分重要。
為克服多肽藥物口服劑型的種種障礙，各企業(yè)進行了各種嘗試，包括分子本身的結構修飾與環(huán)化、優(yōu)化藥物載體、添加吸收促進劑、使用藥械組合等。環(huán)孢素和司美格魯肽的成功證實了多肽口服的可行性。
總體而言，口服多肽藥物的開發(fā)一直是充滿挑戰(zhàn)和前景的領域。雖然目前口服多肽制劑在利用率、服用便捷性等方面還存在很大的提升空間。但我們?nèi)匀黄诖ㄟ^汲取過往經(jīng)驗并采用新技術，這類藥物的開發(fā)必將取得突破。在后續(xù)文章中，我們將繼續(xù)探討現(xiàn)階段口服多肽制劑新的開發(fā)技術。
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