近年來，雖然部分創(chuàng)新藥未能取得臨床試驗(yàn)的成功，又或者僅有少量的數(shù)據(jù)支撐，但還是得到了FDA的批準(zhǔn)。例如針對(duì)ALS等罕見或完全致死性疾病發(fā)布的指南，以及Aduhelm（治療AD）和Qalsody（治療ALS）的批準(zhǔn)，這些案例都表明了FDA監(jiān)管的靈活性有提高的趨勢(shì)。

       但監(jiān)管機(jī)構(gòu)的行動(dòng)是否太激進(jìn)？

       最近，斯坦福大學(xué)、俄勒岡州立大學(xué)和McGovern School醫(yī)學(xué)院的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了過多基于單一臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新藥，制藥公司只需分享兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果就可以通過FDA的審查。該項(xiàng)研究文章的合著者Veronica Irvin在Medical Xpress上寫道：“留下的問題是：為什么選擇提交這兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果，在其他試驗(yàn)中發(fā)生了什么？”

       2023年7月發(fā)表在The BMJ上的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)的新藥中，只有不到一半的新藥能為患者帶來真正的治療價(jià)值，癌癥療法是其中的重災(zāi)區(qū)，占比最大。

       不過，另一方面，武田制藥的mobocertinib和Covis的早產(chǎn)藥物Makena的案例表明，F(xiàn)DA正在努力打擊無效藥物。

       BioSpace梳理了過去7年里FDA批準(zhǔn)的6種療法，它們未能達(dá)到III期終點(diǎn)，或者無法提供一致性的療效證據(jù)。

       1

       Sohonos：四年終撥云見日

       8月16日，四年內(nèi)經(jīng)歷了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)暫停、一封完整回復(fù)函、歐盟委員會(huì)的拒絕、另一項(xiàng)適應(yīng)癥的試驗(yàn)被取消，以及多個(gè)安全性問題、重新提交和延遲后，Ipsen的Sohonos（palovarotene）終于獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于治療超罕見的遺傳性疾病進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良（FOP）。

       這可以算是Ipsen一路漫長(zhǎng)曲折的終點(diǎn)。

       FDA于2022年12月拒絕了Sohonos的首 個(gè)新藥申請(qǐng)，要求提供更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。今年3月，F(xiàn)DA接受Ipsen重新提交的NDA。

       Sohonos的III期臨床試驗(yàn)顯示，Sohonos使受試者新骨生長(zhǎng)減少了54%。這也成為FDA最終批準(zhǔn)這款爭(zhēng)議藥物的關(guān)鍵考量因素。除此之外，在做出這個(gè)決定的時(shí)候，F(xiàn)DA也考慮到疾病的破壞程度、缺乏治療方法的現(xiàn)實(shí)，以及患者和護(hù)理人員的證詞。

       但投反對(duì)票的委員會(huì)成員表示，Sohonos的臨床數(shù)據(jù)不夠清晰，而且臨床終點(diǎn)（限制一些骨骼生長(zhǎng)）和臨床收益之間的關(guān)聯(lián)也不并具有很強(qiáng)的說服力。一些專家認(rèn)為沒有明確的證據(jù)支持批準(zhǔn)。有一位專家表示，他們看到的，只是證明關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，而不是證明對(duì)疾病治療有效的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

       除臨床終點(diǎn)選擇以及分析方法之外，黑框警告也是Sohonos飽受爭(zhēng)議的其中一個(gè)因素。FDA認(rèn)為Sohonos可能帶有生長(zhǎng)板（亦稱骺板）過早閉合的風(fēng)險(xiǎn)，這會(huì)導(dǎo)致骨骼畸形和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，此外還有胚胎-胎兒的毒性警告。

       2

       Elevidys：憑借替代終點(diǎn)突圍

       今年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Sarepta的Elevidys作為治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）的首 款基因療法。盡管該藥在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中未能達(dá)到主要功能終點(diǎn)，但有數(shù)據(jù)顯示，Elevidys微抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin）的表達(dá)（替代終點(diǎn)）的增加，可合理地用以預(yù)測(cè)4-5歲DMD患者的臨床獲益。

       Elevidys將表達(dá)微抗肌萎縮蛋白的轉(zhuǎn)基因包裝在AAV病毒載體中，通過單次靜脈注射，使患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對(duì)攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效。羅氏在2019年與Sarepta達(dá)成28.5億美元的研發(fā)合作，共同開發(fā)這一基因療法。

       5月13日，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)以8:6微弱的優(yōu)勢(shì)投票，支持Elevidys通過加速批準(zhǔn)通道上市。由于Sarepta將Elevidys表達(dá)的微抗肌萎縮蛋白水平作為替代終點(diǎn)來預(yù)測(cè)臨床獲益，F(xiàn)DA和外部專家主要擔(dān)心，基于該終點(diǎn)的結(jié)果是否能證明Elevidys可以讓DMD患者獲益，特別是一些年齡偏大的患者。

       不過，作為獲得批準(zhǔn)的條件之一，F(xiàn)DA要求Sarepta完成一項(xiàng)確證性試驗(yàn)。ClinicalTrials.gov顯示，一項(xiàng)旨在評(píng)估該療法安全性和療效的I/II期研究，預(yù)計(jì)完成日期為2026年4月。

       3

       Qalsody：未達(dá)終點(diǎn)的加速批準(zhǔn)

       4月，渤健/Ionis反義寡核苷酸（ASO）療法Tofersen（Qalsody）獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療具有超氧化物歧化酶1突變的肌萎縮側(cè)索硬化（SOD1-ALS）。

       與Elevidys一樣，Qalsody也通過FDA的加速審批途徑，Qalsody臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)為神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NfL）。

       本次獲批上市主要是基于健康志愿者中的I期臨床試驗(yàn)、I/II期多劑量爬坡（MAD）臨床試驗(yàn)、III期臨床試驗(yàn)VALOR以及開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）的研究結(jié)果，同時(shí)也包含了近12個(gè)月VALOR和OLE研究的整合結(jié)果。

       結(jié)果表明，Tofersen可以延緩和減少由SOD1基因突變引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的疾病進(jìn)展。雖然沒有達(dá)到28周時(shí)顯著臨床改善的主要終點(diǎn)，但研究者在試驗(yàn)延長(zhǎng)至52周時(shí)發(fā)現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)和肺功能的顯著改善。

       盡管未達(dá)到主要終點(diǎn)，渤健仍向FDA提交了該藥物的加速審批申請(qǐng)。3月，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)以9:0的投票結(jié)果，認(rèn)為ALS患者對(duì)新治療的需求超過了風(fēng)險(xiǎn)，支持基于生物標(biāo)志物變化加速批準(zhǔn)Qalsody治療SOD1-ALS患者，并在同時(shí)敦促FDA和渤健收集額外的數(shù)據(jù)來證實(shí)該藥物的益處。

       渤健正在進(jìn)行第二項(xiàng)針對(duì)帶有SOD1突變，但尚未出現(xiàn)任何癥狀患者的III期試驗(yàn)（ATLAS）。該確驗(yàn)證性試驗(yàn)已完成一半患者的招募，渤健預(yù)計(jì)在2027年底或2028年初公布研究結(jié)果。

       4

       Aduhelm：基本已被放棄

       作為近年來FDA批準(zhǔn)的最 具爭(zhēng)議的藥物之一，渤健和衛(wèi)材于2021年6月獲批的Aduhelm（aducanumab）引發(fā)了關(guān)于藥物療效的巨大討論。2019年3月，渤健和衛(wèi)材在一項(xiàng)無效分析后宣布將放棄Aduhelm。但幾個(gè)月后，兩家公司的態(tài)度發(fā)生了180度轉(zhuǎn)變，并表示，一項(xiàng)全面的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，III期EMERGE試驗(yàn)在最高劑量組的人群中達(dá)到了主要終點(diǎn)。

       FDA在其批準(zhǔn)公告中指出，“接受Aduhelm治療的患者，β淀粉樣蛋白斑塊有顯著的劑量和時(shí)間依賴性減少”。β淀粉樣蛋白斑塊是AD著名的生物標(biāo)志物，在渤健的三項(xiàng)研究中，對(duì)照組患者的這些斑塊沒有減少。

       即使FDA專家咨詢委員會(huì)以近乎一致的投票結(jié)果認(rèn)為，沒有足夠的證據(jù)證明該藥物可以減緩認(rèn)知功能下降，F(xiàn)DA還是批準(zhǔn)了Aduhelm。有三名委員會(huì)成員因該決定辭職。

       不過，上市之后的Aduhelm每一步都走得異常艱難，從報(bào)銷問題到商業(yè)化無一順利，渤健甚至因此裁減了該項(xiàng)目的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，Aduhelm基本屬于被放棄的狀態(tài)。

       5

       Zepzelca：無功無過，仍在市場(chǎng)中

       2020年，Zepzelca（lurbinectedin）在一項(xiàng)開放標(biāo)簽的單藥治療研究中顯示出足夠的療效，因而得到了FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療含鉑類化療過程中或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性SCLC成年患者。

       FDA批準(zhǔn)Zepzelca是基于試驗(yàn)B-005的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)共入組105例鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的SCLC成人患者（包括鉑敏感和鉑耐藥患者）。由結(jié)果顯示，Zepzelca單藥治療復(fù)發(fā)性SCLC的總緩解率（ORR）為35%、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為5.3個(gè)月；獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的ORR為30%、中位DOR為5.1個(gè)月。

       但僅6個(gè)月后，在一項(xiàng)更大規(guī)模的III期試驗(yàn)中，Zepzelca未能達(dá)到主要終點(diǎn)，試驗(yàn)失敗。

       在同年12月的一項(xiàng)613例患者的試驗(yàn)中，與醫(yī)師選擇的拓?fù)涮婵担╰opotecan）或環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）/多柔比星（doxorubicin）/長(zhǎng)春新堿（vincristine）相比，Zepzelca聯(lián)合多柔比星（doxorubicin）在總生存（OS）上沒有顯著差異。

       Zepzelca目前仍在市場(chǎng)中，今年第二季度為Jazz帶來了7030萬美元的銷售額。

       6

       Nuplazid：監(jiān)管靈活性走高的樣本

       2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Acadia的Nuplazid（pimavanserin）用于治療因帕金森病引起幻覺或妄想癥，這是監(jiān)管靈活性不斷提高的趨勢(shì)的一個(gè)早期例子。

       據(jù)PBS報(bào)道，Nuplazid是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于該適應(yīng)證的藥物。FDA的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床研究（Study-020）。在為期6周的試驗(yàn)中，Nuplazid展現(xiàn)了可以減輕患者出現(xiàn)幻覺、妄想次數(shù)和程度的數(shù)據(jù)，并且與其他藥物相比不會(huì)影響患者運(yùn)動(dòng)障礙治療。FDA認(rèn)為對(duì)于患者來說，Nuplazid的收益大于風(fēng)險(xiǎn)。

       但FDA對(duì)Nuplazid也有安全性的擔(dān)憂，批準(zhǔn)Nuplazid上市的同時(shí)也給予了黑框警告：在老年患者有癡呆-相關(guān)精神病中死亡率增加。

       在Nuplazid獲得FDA批準(zhǔn)之前，已于2014年獲得突破性療法認(rèn)定，又在2015年獲得了優(yōu)先審評(píng)資格。由于這一適應(yīng)癥市場(chǎng)存在巨大的、未滿足的醫(yī)療需求，Nuplazid在2017年的銷售額達(dá)到1.25億美元。

       2018年，美國(guó)有線電視新聞網(wǎng)（CNN）報(bào)道稱，有數(shù)據(jù)顯示Nuplazid與700多起死亡事件相關(guān)后，F(xiàn)DA正在重新審視其安全性。2022年8月，由于研究數(shù)據(jù)的相關(guān)問題，F(xiàn)DA駁回了Nuplazid用于治療與AD精神病相關(guān)的幻覺的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)。