非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是指與大量飲酒無關(guān)的、超過肝臟重量5%的脂肪堆積引起的肝臟變性，是一種代謝應(yīng)激性肝損傷。NAFLD通常是患者出現(xiàn)代謝問題的綜合表現(xiàn)，常與肥胖、高血壓、糖尿病等相關(guān)聯(lián)，是最常見的慢性肝病之一。進(jìn)一步發(fā)展之后，NAFLD會(huì)演變成為非酒精性脂肪肝炎（NASH）。

       由于NASH極其復(fù)雜的病理機(jī)制，導(dǎo)致治療NASH藥物遲遲無法問世。但這無藥可治的歷史，在這個(gè)多彩的春天被徹底終結(jié)，NASH的治療從此進(jìn)入嶄新的階段。

       01

       歷史的里程碑

       3月15日，Madrigal公司重磅宣布其治療NASH新藥Rezdiffra（Resmetirom）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)用于成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至晚期肝纖維化（與F2至F3期纖維化一致）的治療。

       Resmetirom是一款每日一次口服的THR-β激動(dòng)劑，旨在針對(duì)NASH關(guān)鍵的疾病機(jī)理。Resmetirom的加速批準(zhǔn)基于III期MAESTRO-NASH臨床試驗(yàn)結(jié)果，該結(jié)果醫(yī)發(fā)表在《新英格蘭》醫(yī)學(xué)雜志上。

       MAESTRO-NASH是一項(xiàng)關(guān)鍵性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入了1759名經(jīng)活檢證實(shí)患有NASH的患者。經(jīng)過52周的治療后，Resmetirom的100毫克和80毫克劑量在兩個(gè)主要終點(diǎn)上均顯示出相對(duì)于安慰劑的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善：NASH緩解（包括非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]活動(dòng)評(píng)分降低≥2分），且纖維化沒有惡化；纖維化至少改善一個(gè)階段，且NAFLD活動(dòng)評(píng)分沒有惡化。無論年齡、性別、2型糖尿病狀態(tài)或纖維化階段如何，纖維化的改善和NASH的緩解都是一致的。

       Resmetirom作用機(jī)制

       圖片來源：官網(wǎng)

       這是首 款獲FDA批準(zhǔn)的NASH療法，具有歷史性的里程碑意義，意味著NASH無藥可治的時(shí)代已經(jīng)一去不復(fù)返了。

       02

       百億美元大市場(chǎng)

       截至目前，研究領(lǐng)域?qū)AFLD、NASH的發(fā)病機(jī)制依舊沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。根據(jù)最新研究，NAFLD/NASH的發(fā)病由最初的二重打擊學(xué)說發(fā)展為多重打擊學(xué)說。

       二重打擊學(xué)說認(rèn)為，脂肪堆積帶來的胰島素抵抗是一次打擊，在此基礎(chǔ)上，脂肪酸的過氧化所產(chǎn)生了炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)形成二次打擊，最終誘導(dǎo)形成NAFLD/NASH。

       而多重打擊學(xué)說認(rèn)為，除了上述兩個(gè)核心因素，還有多個(gè)因素，包括但不限于胰島素抵抗、慢性炎癥、纖維化、免疫和腸道菌紊亂，氧化應(yīng)激、激素失調(diào)等，涉及肝臟、腸道和脂肪組織中的各種細(xì)胞。

       除了尚未探明的發(fā)病機(jī)制，缺乏有效的治療目標(biāo)、安全性和耐受性都治療NASH藥物遲遲不能面世的主要原因。NASH沒有像糖尿病那樣明確的生物標(biāo)志物，可以用來監(jiān)測(cè)藥物治療的效果，通常需要使用肝活檢等昂貴并且具有侵入性的方法來評(píng)估藥物的療效，這使得臨床試驗(yàn)更加復(fù)雜和昂貴。另外，肝臟是藥物代謝的主要器官，因此任何影響肝臟的藥物都在安全性方面如履薄冰。

       當(dāng)前全球NASH新藥在研項(xiàng)目仍然主要集中在小分子、多肽和單抗等傳統(tǒng)藥物，Arrowhead、Ionis和Alnylam公司也在探索多款RNA療法。被廣泛研究的NASH靶點(diǎn)主要分為5類，分別是（1）針對(duì)脂質(zhì)代謝的靶點(diǎn)包括PPAR、FGF19/21、FASN；（2）糖代謝靶點(diǎn)GLP-1、FGF21等；（3）膽固醇代謝靶點(diǎn)THR-β、FXR、FGF19；（4）抗炎靶點(diǎn)CCR2/5和ASK1；（5）抗纖維化靶點(diǎn)如ASK1、LOXL-2、Gal-3等。

       NASH治療相關(guān)的作用機(jī)制和靶點(diǎn)

       圖片來源：中信證券研報(bào)

       但是，NASH相關(guān)藥物研發(fā)至今已接近40年，卻進(jìn)展寥寥。

       2020年，曾經(jīng)被認(rèn)為是最有希望成為第一個(gè)NASH新藥的FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸上市申請(qǐng)被FDA拒絕，推測(cè)原因?yàn)橄鄬?duì)安慰劑療效不夠顯著且副作用明顯。吉利德、諾華、Genfit和Albireo等公司也紛紛在NASH研究中遭遇挫折。

       此外，還有不少藥物在NASH研究中遭遇挫折，包括ACC抑制劑Firsocostat、Gal-3抑制劑Belapectin、caspase抑制劑Emricasan和SSAO/VApor-1抑制劑BI1467335等針對(duì)不同機(jī)制的靶向藥物，受挫的原因或是TG升高、或是無效、或是界面肝炎等。

       部分NASH相關(guān)失敗藥物

       圖片來源：光大證券研報(bào)

       根據(jù)Cell上發(fā)表的文章統(tǒng)計(jì)，全球有接近1/4的人群受NAFLD影響。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球NAFLD人群穩(wěn)步增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到24.3億人，對(duì)應(yīng)NASH患者則將達(dá)到4.9億人，NASH治療藥物的全球市場(chǎng)規(guī)模有望在2030年突破300億美元。

       中國(guó)由于老齡化、糖尿病、肥胖等多種因素驅(qū)動(dòng)，NAFLD及NASH人群將以更快的速度增長(zhǎng)，NAFLD已成為我國(guó)第一大慢性肝病，嚴(yán)重危害我國(guó)人民生命健康，預(yù)計(jì)到2030年NAFLD及NASH患病人數(shù)將增至2.78/0.56億人，NASH治療市場(chǎng)也將在2030年突破300億人民幣。

       面對(duì)這么一塊處女地，不論是跨國(guó)大藥企還是Biotech都虎視眈眈，相繼投入重金研發(fā)。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，目前全球共有435個(gè)NASH在研藥物，涉及300家企業(yè)，其中國(guó)IND以上研發(fā)階段的藥物共計(jì)201個(gè)，占比達(dá)到46%。

       03

       種子選手

       在國(guó)內(nèi)，目前布局NASH藥物的企業(yè)不在少數(shù)，有歌禮制藥、眾生藥業(yè)、正大天晴、四環(huán)醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、拓臻生物、微芯生物、雅創(chuàng)醫(yī)藥、圣和藥業(yè)、豪森藥業(yè)等等。

       中國(guó)藥企NASH研發(fā)進(jìn)程

       圖片來源：方正證券研報(bào)

       THR-β（甲狀腺受體）激動(dòng)劑

       THR-β是在肝細(xì)胞中高度表達(dá)的甲狀腺激素受體，被激活后可以促進(jìn)甲狀腺激素生成，同時(shí)調(diào)節(jié)血脂。由于NASH患者中觀察到甲狀腺衰退以及較低的THR-β活動(dòng)水平，因此研究者發(fā)起了對(duì)THR-β激動(dòng)劑的研究。根據(jù)研究，THR-β激動(dòng)劑可以通過五種途徑保持肝臟健康：控制脂肪合成；調(diào)解脂肪氧化；調(diào)解線粒體活動(dòng)；控制膽固醇合成；直接抑制炎癥和纖維化。

       在國(guó)內(nèi)，進(jìn)度最快的THR-β激動(dòng)劑是歌禮制藥的ASC41，目前處在臨床II期。此前在已經(jīng)完成的臨床I期試驗(yàn)中，經(jīng)過14天或28天每日口服10mg藥物的患者，在血清各項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)明顯改善。

       2024年1月，歌禮制藥公布了ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期臨床試驗(yàn)取得積極期中結(jié)果。

       期中結(jié)果顯示：經(jīng)磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）評(píng)估，患者服用ASC41片12周后，肝臟脂肪含量較基線的相對(duì)降幅平均值高達(dá)68.2%，且肝臟脂肪含量、肝臟炎癥生物標(biāo)志物ALT和AST及血脂數(shù)據(jù)均較基線出現(xiàn)顯著降低。其中，高達(dá)93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對(duì)降低30%及以上。憑借以上臨床數(shù)據(jù)，ASC41有望成為同類最 佳的THR-β激動(dòng)劑。

       海思科自主研發(fā)的HSK31679也是一種高選擇性甲狀腺激素β受體（THR-β）激動(dòng)劑。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，HSK31679正在開展一項(xiàng)II期臨床研究，旨在評(píng)估HSK31679片在中國(guó)NASH患者中的有效性與安全性。

       PPAR激動(dòng)劑

       PPAR是一種調(diào)解代謝的轉(zhuǎn)錄因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三種亞型。PPARα在肝臟中高度表達(dá)，其活化可以降低肝部甘油三酯的水平。PPARβ/δ的活化則可以促進(jìn)脂肪代謝，并抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。PPARγ的活化則可以減少自由脂肪酸在肝臟的堆積，同時(shí)抑制肝細(xì)胞纖維化。激活所有的PPAR靶點(diǎn)可以全方位改善NASH疾病。

       Inventiva的Lanifibranor是一種泛PPAR激動(dòng)劑，可以激活全部的PPAR靶點(diǎn)，也是目前唯一一個(gè)處于臨床階段的泛PPAR激動(dòng)劑。Lanifibranor在2021年9月開展臨床III期試驗(yàn)，并在2022年9月被中國(guó)生物制藥引進(jìn)到中國(guó)開展臨床試驗(yàn)，正大天晴擁有該藥在大中華區(qū)的獨(dú)家許可。

       此前在關(guān)鍵臨床II期中，接受每日1200mg藥物治療的患者達(dá)到了降低SAF評(píng)分（達(dá)到主要終點(diǎn)，脂肪變性活動(dòng)性纖維化評(píng)分）改善的主要終點(diǎn)，以及NASH消退、纖維化無惡化的次要終點(diǎn)。在安全性上，安慰劑組、800mg治療組合1200mg治療組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不過相較于FXR激動(dòng)劑和THR-β激動(dòng)劑，該試驗(yàn)中出現(xiàn)了患者體重增加和四肢水腫的副作用。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，Lanifibrano正在中國(guó)開展一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照擴(kuò)展治療的III期研究。

       FGF21類似物

       成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）是一種肝細(xì)胞因子，是主要通過肝臟分泌的多肽類 激素，通過FGF21受體調(diào)解糖代謝、脂代謝、胰島素抵抗等生理活動(dòng)。FGF21主要和細(xì)胞膜受體β-klotho及FGF受體家族結(jié)合，在臨床前模型中可以改善肥胖、糖尿病、NASH等疾病癥狀，具有明顯的體重控制和血糖控制的效果。

       國(guó)內(nèi)布局的企業(yè)有正大天晴、安源醫(yī)藥和東陽(yáng)光藥。TQA2225是正大天晴開發(fā)的一款超長(zhǎng)效注射用重組人FGF21-Fc融合蛋白，目前正在進(jìn)行臨床II期試驗(yàn)；AP025是安源醫(yī)藥自研的用構(gòu)建融合蛋白的連接肽技術(shù)研發(fā)的一款長(zhǎng)效重組人FGF21-Fc融合蛋白，也是全球第一款進(jìn)入臨床的全人源長(zhǎng)效FGF21蛋白，目前在國(guó)內(nèi)也處于II期。

       GLP-1受體激動(dòng)劑

       GLP-1是一種小腸分泌的內(nèi)源性激素，可以加強(qiáng)胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，是重要的血糖平衡調(diào)節(jié)因子。目前GLP-1受體激動(dòng)劑代表產(chǎn)品有利拉魯肽、索瑪魯肽、司美格魯肽，已成為重要的減肥藥和糖尿病治療藥物。由于這類藥物對(duì)于控制體重和血糖具有良好效果，因此也被用于開發(fā)NASH適應(yīng)癥。

       目前進(jìn)展最快司美格魯肽已經(jīng)公布臨床II期數(shù)據(jù)，并在2021年啟動(dòng)臨床III期試驗(yàn)，該國(guó)際多中心III期臨床研究目前也已經(jīng)在中國(guó)啟動(dòng)。

       在臨床II期試驗(yàn)中，受試者按1:1:1:1比例隨機(jī)分配接受司美格魯肽0.1mg、0.2mg、0.4mg或安慰劑每日一次皮下注射，治療72周。結(jié)果表明，以上四組受試者中達(dá)到主要終點(diǎn)的比例分別為40%、36%、59%、17%，三組治療組均較安慰劑組產(chǎn)生顯著差異；而達(dá)到次要終點(diǎn)的比例則分別為49%、32%、43%、33%，并無顯著差異。

       司美格魯肽臨床2期單藥數(shù)據(jù)

       圖片來源：光大證券研報(bào)

       翰森制藥、華東醫(yī)藥、東陽(yáng)光藥和派格生物/天士力等國(guó)內(nèi)藥企也布局了治療NAFLD/NASH的GLP-1類藥物。

       FASN（脂肪酸合成酶）抑制劑

       脂肪酸合成酶主要驅(qū)動(dòng)脂肪酸的從頭合成，并介導(dǎo)了炎癥及纖維化的信號(hào)傳導(dǎo)。在NAFLD/NASH患者中，肝部FASN的活躍程度明顯比健康人要高，并明顯地更多合成了棕櫚酸酯。棕櫚酸酯進(jìn)一步代謝，則可能生成脂肪導(dǎo)致肝脂肪變性，或支持成纖維化細(xì)胞生長(zhǎng)，或代謝為促炎癥/促纖維化的脂氧素，造成脂毒性，因此抑制FASN的活性是治療NAFLD/NASH的一個(gè)潛在方法。

       目前，歌禮制藥的FASN抑制劑ASC40是我國(guó)進(jìn)度最快的NASH治療藥物之一，僅次于正大天晴的的Lanifibranor。ASC40是歌禮制藥通過對(duì)Sagimet的戰(zhàn)略投資取得的。

       在2023年6月的歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，Sagimet公布了ASC40治療NASH患者IIb期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)：治療組患者的甘油三酯、LDL、肝臟脂肪分?jǐn)?shù)、ALT、增強(qiáng)纖維化評(píng)分、FGF21等指標(biāo)均有明顯的改善，有半數(shù)以上的患者肝臟脂肪分?jǐn)?shù)下降了超過50%，顯著的臨床結(jié)果無疑進(jìn)一步推高了其未來市場(chǎng)預(yù)期。Sagimet將于今年第一季度公布Denifanstat（ASC40）用于NASH的II期臨床肝穿活檢數(shù)據(jù)。

       除以上，國(guó)內(nèi)布局NASH進(jìn)展較快的項(xiàng)目還包括眾生藥業(yè)的PDE抑制劑ZSP1601、君圣泰的小檗堿熊去氧膽酸鹽（HTD1801）、維亞臻生物的靶向肝細(xì)胞內(nèi)羥基類固醇17-β脫氫酶13（HSD17β13）等等。

       04

       結(jié)語

       首 款治療NASH藥物的獲批固然可喜，但是在尚未完全明確病因的情況下，這些藥物的開發(fā)也僅僅只能緩解，離真正的成功還有十分遙遠(yuǎn)的距離。不過在百億美元市場(chǎng)的刺激下，百花齊放的局面令人欣慰，無數(shù)科學(xué)家不懈的努力，在未來更先進(jìn)研發(fā)手段的加持下，NASH這一難題總有一天會(huì)被攻克。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。