近日，知名行業(yè)媒體Drug Hunter 發(fā)布了2023年度十大小分子藥物名單，這些分子從上萬(wàn)篇研究文章中挑選而出。其中包括6款“first-in-class”藥物以及首 款口服PCSK9抑制劑等。

       表：2023年度十大“明星小分子”

       數(shù)據(jù)來(lái)源：Drug hunter

       圖：2023年度十大“明星小分子”

       圖片來(lái)源：Drug Hunter

       1. MK-0616：

       口服PCSK9抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：默沙東

       適應(yīng)癥：高膽固醇血癥

       在研階段：Ⅲ期

       圖：MK-0616分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       MK-0616是一種突破性的口服PCSK9抑制劑，PCSK9在血液中循環(huán)中可與低密度脂蛋白受體（Low Density Lipoprotein，LDL-R）結(jié)合，形成復(fù)合體，最后被肝細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解，組織LDL-R的循環(huán)利用，導(dǎo)致細(xì)胞表面LDL-R數(shù)量下降，而LDL-R又是肝細(xì)胞攝取并代謝血液中LDL的關(guān)鍵因子，因此PCSK9能提升低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平。

       目前，全球尚無(wú)口服PCSK9抑制劑獲批上市。MK-0616的研發(fā)突破了此前只能通過(guò)注射給藥的局限，提供了一個(gè)更為方便和可負(fù)擔(dān)的治療選擇，有望成為全球首 款口服PCSK9抑制劑，改變高膽固醇血癥患者的治療方式，使更多患者臨床獲益。

       2. KT-474：

       口服 IRAK4 降解劑

       研發(fā)企業(yè)：Kymera Therapeutics

       適應(yīng)癥：特應(yīng)性皮炎和化膿性汗腺炎

       在研階段：Ⅱ期

       圖：KT-474分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       KT-474 是一種潛在的first-in-class的口服IRAK4降解劑，正在開發(fā)用于治療TLR/IL-1R驅(qū)動(dòng)的免疫炎癥性疾病，例如特應(yīng)性皮炎（AD）、化膿性汗腺炎（HS）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。與靶向單一細(xì)胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導(dǎo)的炎癥，通過(guò)消除 IRAK4的激酶和支架功能來(lái)實(shí)現(xiàn)通路抑制。

       2023年11月13日,Kymera Therapeutics公布了KT-474的Ⅰ 期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，且發(fā)表于Nature Medicine。結(jié)果顯示，該藥物對(duì)緩解化膿性汗腺炎 (HS) 和特應(yīng)性皮炎 (AD)患者的疾病負(fù)擔(dān)和癥狀產(chǎn)生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用。

       3. VX-548：

       口服 NaV1.8 選擇性抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：Vertex Pharmaceuticals

       適應(yīng)癥：急性疼痛

       在研階段：Ⅲ期

       圖：VX-548分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       VX-548（Suzetrigine）是一種口服選擇性NaV1.8抑制劑，與其它NaV離子通道相比，它對(duì)NaV1.8具有高度選擇性。NaV1.8是在外周神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺信號(hào)傳導(dǎo)中起到關(guān)鍵性作用的電壓門控鈉通道。它是經(jīng)過(guò)遺傳學(xué)驗(yàn)證的疼痛治療靶點(diǎn)。Vertex的策略是通過(guò)選擇性抑制NaV1.8，開發(fā)新的藥物類型。與阿 片類藥物相比，它們可能在提供更好鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，避免上癮等副作用。VX-548已獲美國(guó)FDA授予快速通道資格與突破性療法認(rèn)定，用于治療中度至重度急性疼痛。

       VX-548有望在2024年內(nèi)獲批上市，成為全球首 款Nav1.8抑制劑藥物，或?qū)⑻钛a(bǔ)近二十年來(lái)無(wú)非阿 片類急性疼痛藥物上市的空白，為醫(yī)生和患者提供一種用藥的新選擇。

       4. RMC-6291：

       口服三復(fù)合物KRASG 12C(ON) 抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：Revolution Medicines

       適應(yīng)癥：進(jìn)展性實(shí)體瘤

       在研階段：I/Ib 期

       圖：RMC-6291分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       RMC-6291是一種口服、選擇性、共價(jià)的KRAS G12C(ON) 抑制劑，旨在治療由KRAS G12C突變體驅(qū)動(dòng)的癌癥患者，是Revolution Medicines第一個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)的突變體選擇性RAS(ON)抑制劑和首次公開報(bào)道的KRAS G12C抑制劑，具有高度分化的作用機(jī)制。

       RMC-6291的I/Ib 期試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，評(píng)估 RMC-6291 作為單一療法治療攜帶 KRASG12C 突變的晚期實(shí)體瘤患者的效果。RMC-6291展示了臨床活性的初步證據(jù)和可接受的安全性特征，在不同劑量水平下通常具有良好的耐受性。

       5. RLY-4008：

       口服 FGFR2 抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：Relay Therapeutics

       適應(yīng)癥：膽管癌

       在研階段：Ⅱ期

       圖：RLY-4008分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       RLY-4008（Lirafugratinib）是一種口服藥物，是高度選擇性的FGFR2抑制劑，旨在針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因變異和FGFR2抵抗突變。它能分別對(duì)FGFR1和FGFR4表現(xiàn)出大于250倍和大于5000倍的選擇性，并靶向原發(fā)性和耐藥突變。在體內(nèi)，RLY-4008在多個(gè)異體移植模型中誘導(dǎo)腫瘤消退，包括攜帶FGFR2耐藥突變的模型，這些突變?cè)诋?dāng)前泛-FGFRi上驅(qū)動(dòng)臨床進(jìn)展，同時(shí)不抑制FGFR1和FGFR4。

       RLY-4008定位一項(xiàng)Ⅰ /Ⅱ期研究中，招募了患有FGFR2融合/重排的CCA患者，報(bào)告了88％的ORR，100％的DCR，治療中位時(shí)間為6個(gè)月。從該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)中，對(duì)于患有CCA和FGFR2突變的患者，ORR為29％，對(duì)于已經(jīng)對(duì)先前的FGFR抑制劑出現(xiàn)耐藥的患者，ORR為21％（在RP2D時(shí)）。在早期臨床試驗(yàn)中，RLY-4008誘導(dǎo)了反應(yīng)，而沒有臨床顯著的非等位FGFR毒性，證實(shí)了選擇性FGFR2靶向的廣闊治療潛力。

       6. Orforglipron：

       口服非肽 GLP-1R 激動(dòng)劑

       研發(fā)企業(yè)：禮來(lái)/Chugai

       適應(yīng)癥：肥胖癥、2型糖尿病

       在研階段：Ⅲ期

       圖：orforglipron分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       Orforglipron最初由中外制藥開發(fā)，是一種可口服的非肽類胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑。2018年9月，禮來(lái)與中外制藥達(dá)成許可協(xié)議，以5000萬(wàn)美元首付款獲得該產(chǎn)品的全球開發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)。

       此前，禮來(lái)公布了orforglipron治療2型糖尿病患者中的一項(xiàng)II期研究數(shù)據(jù)（NCT05048719），與基線相比，在治療第26和36周，Orforglipron（12mg、24mg、36mg和45mg）平均體重降低的獲益更為明顯（-2.0% vs. -8.6~12.6%；-2.3% vs. -9.4%~14.7%）。對(duì)于有效性估計(jì)目標(biāo)，研究26周時(shí)，orforglipron組受試者A1c平均降幅高達(dá)2.1%，而安慰劑組為0.4%，度拉糖肽組為1.1%（平均基線8.1%）。

       7. Resmetirom：

       口服THR β選擇性激動(dòng)劑

       研發(fā)企業(yè)：Madrigal Pharmaceuticals

       適應(yīng)癥：NASH

       在研階段：Ⅲ期

       圖：resmetirom分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       Resmetirom（Rezdiffra）是由Madrigal研發(fā)的一款每日一次的口服甲狀腺激素受體(Thr)-β選擇性激動(dòng)劑，于2023年3月15日獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首 個(gè)治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，曾稱為NASH）成人患者的藥物，獲批規(guī)格為60 mg、80 mg、100 mg。

       在此之前，MASH治療藥物領(lǐng)域長(zhǎng)期處于一片空白的狀態(tài)，MASH患者群體基本上無(wú)藥可用。Resmetirom的獲批主要基于其優(yōu)異的臨床III期結(jié)果，III期試驗(yàn)MAESTRO-NASH結(jié)果顯示Resmetirom達(dá)到了NASH緩解和纖維化改善兩個(gè)組織學(xué)主要終點(diǎn)。

       8.Ritlecitinib：

       高選擇性JAK3/TEC家族激酶雙重抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：輝瑞

       適應(yīng)癥：斑禿

       在研階段：已上市

       圖：Ritlecitinib分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       Ritlecitinib（利特昔替尼）是一種口服高選擇性JAK3/TEC家族激酶雙重抑制劑，于2023年6月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療12歲以上的嚴(yán)重斑禿的患者，成為全球首 個(gè)獲批治療青少年斑禿的藥物。2023年11月，Ritlecitinib在中國(guó)獲批上市，用于治療12歲及以上青少年和成人重度斑禿。

       Ritlecitinib的獲批是基于一項(xiàng)ALLEGRO 2b/3期臨床試驗(yàn)（NCT03732807）的結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在治療24周后，相較于安慰劑組，ritlecitinib 50 mg組和30 mg組的患者中有更高比例的人實(shí)現(xiàn)了頭皮脫發(fā)程度≤20%（絕 對(duì)SALT評(píng)分≤20），在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著差異。

       9. Omaveloxolone：

       口服 Nrf2 激動(dòng)劑

       研發(fā)企業(yè)：Reata Pharma/渤健

       適應(yīng)癥：弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥

       在研階段：已上市

       圖：omaveloxolone分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       Omaveloxolone（Skyclarys）是一款每日口服一次的Nrf2激動(dòng)劑。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)恢復(fù)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激和抑制促炎信號(hào)來(lái)促進(jìn)炎癥消退。

       2023年2月28日，omaveloxolone獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療16歲及以上青少年和成年人弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥（Friedreich’s Ataxia，F(xiàn)A）。這是美國(guó)首 個(gè)也是唯一獲批治療FA的藥物。2023年7月底，渤健以每股172.5美元的價(jià)格現(xiàn)金收購(gòu)Reata，交易總額約為73億美元。

       10.Nirogacestat：

       口服分泌酶抑制劑

       研發(fā)企業(yè)：輝瑞/ SpringWorks Therapeutics

       適應(yīng)癥：硬纖維瘤、卵巢顆粒細(xì)胞瘤

       在研階段：Ⅲ期、 Ⅱ期

       圖：nirogacestat分子結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：Drug hunter

       Nirogacestat是一種口服、選擇性、小分子γ分泌酶抑制劑，目前處于硬纖維瘤的Ⅲ期臨床開發(fā)和卵巢顆粒細(xì)胞瘤的Ⅱ期臨床開發(fā)中。

       Nirogacestat已獲得FDA指定用于治療硬纖維瘤和歐盟委員會(huì)指定用于治療軟組織肉瘤的孤兒藥。FDA還授予其快速通道和突破性治療資格，用于治療患有進(jìn)行性、不可切除、復(fù)發(fā)性或難治性硬纖維瘤或深部纖維瘤的患者。

       SpringWorks正在評(píng)估Nirogacestat作為BCMA增效劑，并與行業(yè)領(lǐng)先的 BCMA開發(fā)人員進(jìn)行了多次合作，以評(píng)估跨模式組合的Nirogacestat。SpringWorks還與Fred Hutchinson癌癥研究中心和Dana-Farber癌癥研究所建立了研究合作關(guān)系，以使用各種臨床前多發(fā)性骨髓瘤模型進(jìn)一步表征 Nirogacestat 調(diào)節(jié)BCMA和增強(qiáng)BCMA定向療法的能力。