自從semaglutide脫穎而出成為2023年最受關注的藥物以來，譬如北辰的諾和諾德似乎緊迫感與日俱增，在不斷深耕糖尿病和肥胖癥的同時，也在未雨綢繆地向多個領域進行了開拓，心血管疾病就是諾和諾德非?？粗氐拈_發(fā)方向。
01
未雨綢繆，
諾和諾德11億美元下注
近日，歐洲市值排名 第一的諾和諾德宣布將以11億美元收購德國公司CardiorPharmaceuticals的消息，后者的管線資產為諾和諾德的心臟代謝藥物管道提供了新的源頭活水。Cardior專注于靶向RNA，解決心臟病的根本原因。其主要候選藥物CDR132L正處于2期開發(fā)階段，用于治療心力衰竭。
諾和諾德沒有透露為Cardior預付了多少費用，也沒有透露具體金額支付和未來實現的里程碑的關聯。這筆交易預計將于今年第二季度完成。
其實，無所不能的semaglutide在心血管疾病領域的臨床研究已經取得了可觀的進展，Wegovy在一項試驗中表明它可以降低心臟病發(fā)作和中風的風險，這個發(fā)現直接促使了FDA在今年3月擴大了Wegovy的標簽范圍，強調其對心臟的益處。有了這一額外的背書，那些之前冷眼旁觀表示無法承保肥胖藥物的醫(yī)療保險機構紛紛改弦更張。他們表示，如果醫(yī)生開具的Wegovy處方是用于預防心臟問題，那么他們將覆蓋Wegovy的費用。
盡管semaglutide有可能在心血管疾病中突出重圍，但諾和諾德似乎打算利用集團軍的優(yōu)勢攫取市場更大的份額，從Cardior收購的交易中就能明顯揣摩出他們的這個意圖。Cardior的主要管線資產CDR132L與諾和諾德的semaglutide不僅在分子模態(tài)上不同，在作用機制和可能面對的患者全體也有很大的區(qū)別。
CDR132L是一種寡核苷酸候選藥，靶向miRNA132(miR-132)，通過抑制該RNA阻止并逆轉有害心臟重塑的發(fā)展。有害心臟重塑指心臟在受到損傷或受到負荷過度的情況下發(fā)生的異常結構和功能改變，包括心肌肥厚、心肌纖維化、心室擴張和心肌功能下降等，這些改變可能導致心力衰竭和心律失常等嚴重并發(fā)癥。針對有害心臟重塑的干預措施具有重要的臨床意義，可以幫助延緩疾病的進展并改善患者的預后。
CDR132L選擇性阻斷異常的miR-132水平，逆轉細胞病理學并恢復心肌細胞的正常功能，改善心力衰竭患者的心 臟收縮和舒張功能。CDR132L是一種高度穩(wěn)定的水溶性寡核苷酸，專為腸胃外或皮下應用而配制。
目前CDR132L正在HF-REVERT2期臨床研究中進行評估，針對曾患過心臟病的心力衰竭患者進行測試，有可能延長患者的生命并提高他們的生活質量。諾和諾德在接手Cardior之后，計劃針對慢性心力衰竭和心臟肥大（心臟肥厚和硬化）患者開展另一項2期研究。
值得注意的是，諾和諾德最近似乎著迷于RNA為靶標的療法開發(fā)。在收購Cardior的寡核苷酸RNA抑制劑之前，他們還在馬薩諸塞州列克星敦開設了一個大型研究中心，專注于RNA干擾療法，其目標之一是開發(fā)出比semaglutide使用頻率更低的肥胖癥和糖尿病藥物。
02
為何諾和諾德拿下CDR132L？
諾和諾德為何對反義寡核苷酸下重注？從CDR132L的作用機理談起，以下幾張圖片可形象化說明其作用機理。
眾所周知，心臟的功能依靠健康心肌的作用實現。在心臟應激情況下，例如心臟病發(fā)作，一些心肌細胞死亡，其余的心肌細胞經過重塑過程，承擔起額外的心臟工作負荷。心肌細胞因此顯著地改變了它們的結構，變得更加粗大和僵化，心肌也會出現纖維化過程。
圖1心肌纖維化
圖片來源：CardiorPharmaceuticals
microRNA（miRNA）是一類短小的非編碼RNA分子，通常由約20到25個核苷酸組成。miRNA主要通過與靶標mRNA的結合調節(jié)基因的表達。它們在細胞中發(fā)揮重要的調控作用，參與調節(jié)許多生物學過程，包括細胞增殖、分化、凋亡、代謝和發(fā)育等。miRNA通過促進mRNA的降解或抑制翻譯過程，影響靶基因的表達水平，并下調蛋白形成。在許多疾病中，miRNA都被發(fā)現異常表達，是疾病發(fā)展的關鍵調控因子，因此對miRNA進行研究可以為疾病的診斷、治療和預防提供重要的線索。
miR-132是microRNA的一種，是短小的非編碼RNA分子。miR-132的幾個靶標與神經發(fā)育的介質、突觸傳遞、炎癥和血管生成相關。miR-132在各種心臟應激時過度激活，會引發(fā)心臟組織的不良重塑，從而導致心力衰竭的發(fā)生和進展。抑制miR-132是預防肥厚性心臟病心力衰竭進展的有效策略。
CDR132L是第一個針對miR-132的合成反義寡核苷酸抑制劑，具有高度水溶性和穩(wěn)定性。通過其與靶標miR-132的結合，阻止和逆轉有害心臟重塑的發(fā)展。CDR132L可以實現逐漸逆轉病理調劑信號通路，減少病理性肥大心肌細胞生長、心臟纖維化、毛細血管稀疏，并最終改善心臟的收縮和舒張功能。
HF-REVERT（NCT05350969，2期、多中心、隨機、平行、3臂、安慰劑對照研究，評估CDR132L對心肌梗死后左心室射血分數減低患者的療效和安全性）評估CDR132L在急性心肌梗死后心力衰竭患者（n=280）中的療效和安全性，比較5和10mg/kgCDR132L的效果，以每隔28天單次靜脈注射三劑，與標準治療聯合應用。研究包括為期6個月的雙盲治療期，主要終點為左心室舒張末期容積指數和相關的次要終點，隨后是為期6個月的開放標簽觀察期。
圖2CDR132L2期臨床研究HF-REVERT的設計。
圖片來源：EurJHeartFail
HF-REVERT的主要臨床終點將在2024年9月讀數，整體2期研究預計在2025年3月11日完成。
隨著減肥藥日益內卷，歐洲市值排名 第一的諾和諾德也開始致力于多個領域新藥研發(fā)，相信很快將有好消息傳來。
Ref.
1.Joseph,A.NovoNordisktoacquireheartdisease-focusedCardiorPharmaceuticalsindealworth$1.1billion.STAT.25.03.2024.
2.Batkai,S.etal.CDR132Limprovessystolicanddiastolicfunctioninalargeanimalmodelofchronicheartfailure.EurHeartJ.2021Jan7;42(2):192-201.doi:10.1093/eurheartj/ehaa791.
3.Bauersachs,J.etal.EfficacyandsafetyofCDR132Linpatientswithreducedleftventricularejectionfractionaftermyocardialinfarction:RationaleanddesignoftheHF-REVERTtrial.EurJHeartFail.2024Jan25.doi:10.1002/ejhf.3139.
4.StudytoAssessEfficacyandSafetyofCDR132LinPatientsWithReducedLeftVentricularEjectionFractionAfterMyocardialInfarction(HF-REVERT).Clinicaltrials.gov.19.03.2024.
5.CardiorPharmaceuticalswebsite:https://cardior.de/our-approach/
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