諾和諾德「未雨綢繆」

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作者：骎丹翼來(lái)源：藥智網(wǎng)

2024-04-07

自從semaglutide脫穎而出成為2023年最受關(guān)注的藥物以來(lái)，譬如北辰的諾和諾德似乎緊迫感與日俱增，在不斷深耕糖尿病和肥胖癥的同時(shí)，也在未雨綢繆地向多個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行了開(kāi)拓，心血管疾病就是諾和諾德非?？粗氐拈_(kāi)發(fā)方向。

未雨綢繆，

諾和諾德11億美元下注

近日，歐洲市值排名第一的諾和諾德宣布將以11億美元收購(gòu)德國(guó)公司Cardior Pharmaceuticals的消息，后者的管線資產(chǎn)為諾和諾德的心臟代謝藥物管道提供了新的源頭活水。Cardior專注于靶向RNA，解決心臟病的根本原因。其主要候選藥物CDR132L正處于2期開(kāi)發(fā)階段，用于治療心力衰竭。

諾和諾德沒(méi)有透露為Cardior預(yù)付了多少費(fèi)用，也沒(méi)有透露具體金額支付和未來(lái)實(shí)現(xiàn)的里程碑的關(guān)聯(lián)。這筆交易預(yù)計(jì)將于今年第二季度完成。

其實(shí)，無(wú)所不能的semaglutide在心血管疾病領(lǐng)域的臨床研究已經(jīng)取得了可觀的進(jìn)展，Wegovy在一項(xiàng)試驗(yàn)中表明它可以降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)直接促使了FDA在今年3月擴(kuò)大了Wegovy的標(biāo)簽范圍，強(qiáng)調(diào)其對(duì)心臟的益處。有了這一額外的背書(shū)，那些之前冷眼旁觀表示無(wú)法承保肥胖藥物的醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)紛紛改弦更張。他們表示，如果醫(yī)生開(kāi)具的Wegovy處方是用于預(yù)防心臟問(wèn)題，那么他們將覆蓋Wegovy的費(fèi)用。

盡管semaglutide有可能在心血管疾病中突出重圍，但諾和諾德似乎打算利用集團(tuán)軍的優(yōu)勢(shì)攫取市場(chǎng)更大的份額，從Cardior收購(gòu)的交易中就能明顯揣摩出他們的這個(gè)意圖。Cardior的主要管線資產(chǎn)CDR132L與諾和諾德的semaglutide不僅在分子模態(tài)上不同，在作用機(jī)制和可能面對(duì)的患者全體也有很大的區(qū)別。

CDR132L是一種寡核苷酸候選藥，靶向miRNA132(miR-132)，通過(guò)抑制該RNA阻止并逆轉(zhuǎn)有害心臟重塑的發(fā)展。有害心臟重塑指心臟在受到損傷或受到負(fù)荷過(guò)度的情況下發(fā)生的異常結(jié)構(gòu)和功能改變，包括心肌肥厚、心肌纖維化、心室擴(kuò)張和心肌功能下降等，這些改變可能導(dǎo)致心力衰竭和心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥。針對(duì)有害心臟重塑的干預(yù)措施具有重要的臨床意義，可以幫助延緩疾病的進(jìn)展并改善患者的預(yù)后。

CDR132L選擇性阻斷異常的miR-132水平，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞病理學(xué)并恢復(fù)心肌細(xì)胞的正常功能，改善心力衰竭患者的心臟收縮和舒張功能。CDR132L是一種高度穩(wěn)定的水溶性寡核苷酸，專為腸胃外或皮下應(yīng)用而配制。

目前CDR132L正在HF-REVERT 2期臨床研究中進(jìn)行評(píng)估，針對(duì)曾患過(guò)心臟病的心力衰竭患者進(jìn)行測(cè)試，有可能延長(zhǎng)患者的生命并提高他們的生活質(zhì)量。諾和諾德在接手Cardior之后，計(jì)劃針對(duì)慢性心力衰竭和心臟肥大（心臟肥厚和硬化）患者開(kāi)展另一項(xiàng)2期研究。

值得注意的是，諾和諾德最近似乎著迷于RNA為靶標(biāo)的療法開(kāi)發(fā)。在收購(gòu)Cardior的寡核苷酸RNA抑制劑之前，他們還在馬薩諸塞州列克星敦開(kāi)設(shè)了一個(gè)大型研究中心，專注于RNA干擾療法，其目標(biāo)之一是開(kāi)發(fā)出比semaglutide使用頻率更低的肥胖癥和糖尿病藥物。

為何諾和諾德拿下CDR132L？

諾和諾德為何對(duì)反義寡核苷酸下重注？從CDR132L的作用機(jī)理談起，以下幾張圖片可形象化說(shuō)明其作用機(jī)理。

眾所周知，心臟的功能依靠健康心肌的作用實(shí)現(xiàn)。在心臟應(yīng)激情況下，例如心臟病發(fā)作，一些心肌細(xì)胞死亡，其余的心肌細(xì)胞經(jīng)過(guò)重塑過(guò)程，承擔(dān)起額外的心臟工作負(fù)荷。心肌細(xì)胞因此顯著地改變了它們的結(jié)構(gòu)，變得更加粗大和僵化，心肌也會(huì)出現(xiàn)纖維化過(guò)程。

心肌纖維化

圖1 心肌纖維化

圖片來(lái)源：Cardior Pharmaceuticals

microRNA（miRNA）是一類短小的非編碼RNA分子，通常由約20到25個(gè)核苷酸組成。miRNA主要通過(guò)與靶標(biāo)mRNA的結(jié)合調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。它們?cè)诩?xì)胞中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，參與調(diào)節(jié)許多生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝和發(fā)育等。miRNA通過(guò)促進(jìn)mRNA的降解或抑制翻譯過(guò)程，影響靶基因的表達(dá)水平，并下調(diào)蛋白形成。在許多疾病中，miRNA都被發(fā)現(xiàn)異常表達(dá)，是疾病發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控因子，因此對(duì)miRNA進(jìn)行研究可以為疾病的診斷、治療和預(yù)防提供重要的線索。

miR-132是microRNA的一種，是短小的非編碼RNA分子。miR-132的幾個(gè)靶標(biāo)與神經(jīng)發(fā)育的介質(zhì)、突觸傳遞、炎癥和血管生成相關(guān)。miR-132在各種心臟應(yīng)激時(shí)過(guò)度激活，會(huì)引發(fā)心臟組織的不良重塑，從而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生和進(jìn)展。抑制miR-132是預(yù)防肥厚性心臟病心力衰竭進(jìn)展的有效策略。

CDR132L是首個(gè)針對(duì)miR-132的合成反義寡核苷酸抑制劑，具有高度水溶性和穩(wěn)定性。通過(guò)其與靶標(biāo)miR-132的結(jié)合，阻止和逆轉(zhuǎn)有害心臟重塑的發(fā)展。CDR132L可以實(shí)現(xiàn)逐漸逆轉(zhuǎn)病理調(diào)劑信號(hào)通路，減少病理性肥大心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、心臟纖維化、毛細(xì)血管稀疏，并最終改善心臟的收縮和舒張功能。

HF-REVERT（NCT05350969，2期、多中心、隨機(jī)、平行、3臂、安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估CDR132L對(duì)心肌梗死后左心室射血分?jǐn)?shù)減低患者的療效和安全性）評(píng)估CDR132L在急性心肌梗死后心力衰竭患者（n=280）中的療效和安全性，比較5和10 mg/kg CDR132L的效果，以每隔28天單次靜脈注射三劑，與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合應(yīng)用。研究包括為期6個(gè)月的雙盲治療期，主要終點(diǎn)為左心室舒張末期容積指數(shù)和相關(guān)的次要終點(diǎn)，隨后是為期6個(gè)月的開(kāi)放標(biāo)簽觀察期。

CDR132L 2期臨床研究HF-REVERT的設(shè)計(jì)。