在醫(yī)療科技的飛速發(fā)展中，我們邁出了重要的一步。全球首 個(gè)針對(duì)癌癥的預(yù)防性疫苗，肺癌疫苗，正式進(jìn)入公眾視野。這一突破性成果，意味著人類在與癌癥的漫長(zhǎng)戰(zhàn)斗中，終于找到了一個(gè)更為有效的預(yù)防手段。這款疫苗的研發(fā)，標(biāo)志著預(yù)防醫(yī)學(xué)在癌癥領(lǐng)域的重大突破。據(jù)悉，該疫苗的預(yù)防率高達(dá)90%，一次注射，便能在很大程度上降低患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這對(duì)于全球每年數(shù)百萬(wàn)肺癌患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)巨大的福音。

       牛津大學(xué)、弗朗西斯·克里克研究所及倫敦大學(xué)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在3月22日宣布，他們已成功獲得170萬(wàn)英鎊（折合人民幣約為1553萬(wàn)元）的資助，旨在研發(fā)全球首 款預(yù)防性肺癌疫苗。此項(xiàng)研究將借鑒已經(jīng)成功投入市場(chǎng)的牛津/阿斯利康新冠疫苗所采用的技術(shù)路徑。

       一、肺癌疫苗或?qū)?wèn)世

       目前，大部分被稱作“癌癥疫苗”的實(shí)際上是治療性疫苗，它們主要用于已經(jīng)患有癌癥的患者，并非用來(lái)預(yù)防健康人罹患癌癥。牛津大學(xué)計(jì)劃研發(fā)的一款新疫苗直接預(yù)防肺癌的發(fā)生。這一創(chuàng)新性的研究方向，有望開(kāi)辟癌癥預(yù)防的全新篇章，為健康人提供更為全面的防護(hù)。

       每年，英國(guó)有約5萬(wàn)人新診斷為肺癌，同時(shí)有3.5萬(wàn)人因肺癌去世。這款名為L(zhǎng)ungVax的疫苗，其研發(fā)基礎(chǔ)與牛津大學(xué)和阿斯利康制藥公司聯(lián)合研制的新冠疫苗相似，預(yù)計(jì)能為約90%的肺癌患者提供新的預(yù)防途徑。盡管疫苗無(wú)法取代戒煙作為降低肺癌風(fēng)險(xiǎn)的首要方式，但的確能為部分早期癌癥的預(yù)防提供新的可能性。

       倫敦大學(xué)學(xué)院的瑪麗亞姆·賈邁勒-漢賈尼教授，作為這項(xiàng)試驗(yàn)的領(lǐng)導(dǎo)者，指出：“當(dāng)前，僅有不到10%的肺癌患者能夠存活10年或更長(zhǎng)時(shí)間，這一狀況亟待改變。”她認(rèn)為，吸煙是導(dǎo)致肺癌的最主要原因，占所有病例的70%。因此，預(yù)防肺癌的首要措施仍然是戒煙。然而，疫苗的出現(xiàn)可能會(huì)為那些已經(jīng)處于早期肺癌階段的人們帶來(lái)新的希望。

       二、肺癌疫苗技術(shù)研究探索與進(jìn)展

       新冠疫苗與癌癥預(yù)防疫苗之間的關(guān)聯(lián)何在呢？或許這聽(tīng)起來(lái)有些令人困惑，但實(shí)際上兩者在設(shè)計(jì)和作用機(jī)制上有著共通之處。

       新冠疫苗利用人體自身的免疫反應(yīng)來(lái)抵抗病毒感染。其中，關(guān)鍵的步驟在于人體識(shí)別新冠病毒上的 S 蛋白并產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。以牛津大學(xué)開(kāi)發(fā)的腺病毒載體疫苗為例，該疫苗的工作原理是將含有 S 蛋白基因的 DNA 裝入無(wú)毒性的腺病毒載體中，當(dāng)疫苗進(jìn)入人體后，細(xì)胞會(huì)開(kāi)始表達(dá) S 蛋白。人體檢測(cè)到這種“外來(lái)入侵者”后，會(huì)啟動(dòng)自身的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生對(duì)抗 S 蛋白的抗體。這種免疫反應(yīng)不僅有助于抵抗新冠病毒，同時(shí)也為人體提供了未來(lái)的保護(hù)。

       從這個(gè)角度來(lái)看，預(yù)防癌癥的疫苗與新冠疫苗在設(shè)計(jì)思路上有著一定的相似性。雖然癌癥疫苗的具體機(jī)制可能因癌癥類型而異，但它們通常也是通過(guò)觸發(fā)人體的免疫反應(yīng)來(lái)攻擊和清除癌細(xì)胞。這包括利用癌細(xì)胞上的特定標(biāo)志或蛋白質(zhì)，模擬癌細(xì)胞的存在，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)這些標(biāo)志或蛋白質(zhì)的攻擊反應(yīng)。因此，雖然新冠疫苗和預(yù)防癌癥的疫苗在目標(biāo)和應(yīng)用上有所不同，但它們的共同之處在于利用了人體自身的免疫反應(yīng)來(lái)對(duì)抗疾病。

       病毒載體疫苗工作原理 圖源：文獻(xiàn) 2

       癌癥相比病毒感染的獨(dú)特之處在于，它是由人體自身組織細(xì)胞發(fā)生變異而來(lái)，而非外部入侵。這種特性讓免疫系統(tǒng)在區(qū)分癌細(xì)胞與正常細(xì)胞時(shí)面臨巨大的挑戰(zhàn)。牛津大學(xué)的免疫腫瘤學(xué)教授兼肺癌疫苗項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Tim Elliott教授強(qiáng)調(diào)，“讓免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞”是當(dāng)前癌癥研究面臨的重要難題之一。

       然而，癌細(xì)胞也并非毫無(wú)破綻可尋。肺癌細(xì)胞表面的特征與正常細(xì)胞有所不同，當(dāng)細(xì)胞DNA發(fā)生致癌突變時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一種被稱為“新抗原”的蛋白質(zhì)。這種新抗原會(huì)從細(xì)胞表面突出，成為免疫細(xì)胞可以識(shí)別的標(biāo)志。

       基于這一特點(diǎn)，科研人員研發(fā)出了這款名為L(zhǎng)ungVax的新疫苗。該疫苗攜帶一條能表達(dá)“預(yù)警”蛋白（此處使用“red flag”代替具體的新抗原信息）的DNA鏈進(jìn)入人體。通過(guò)這種方式，人體能夠類似地識(shí)別新冠病毒的S蛋白，從而激活免疫系統(tǒng)，殺死這些目標(biāo)細(xì)胞，進(jìn)而阻止肺癌的發(fā)生。這款疫苗的研發(fā)為癌癥治療開(kāi)辟了新的道路，有望為肺癌患者提供更好的治療選擇。

       若此項(xiàng)研究獲得突破，疫苗將會(huì)迅速進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并逐漸擴(kuò)展至針對(duì)肺癌高危人群的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，覆蓋的年齡范圍為 55 至 74 歲之間的當(dāng)前吸煙或已戒煙人群。

       現(xiàn)階段，針對(duì)肺部健康的篩查工作，是高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體預(yù)防肺癌發(fā)生的最核心手段。如果預(yù)防肺癌的疫苗研發(fā)成功，它將成為一種極其有效的補(bǔ)充措施。

       由英國(guó)癌癥研究院與 CRIS 癌癥基金會(huì)共同提供的 170 萬(wàn)英鎊資金將在未來(lái)兩年內(nèi)逐步到位。這筆資金不僅用于推動(dòng)疫苗研究，還將實(shí)現(xiàn)首批 3,000 劑疫苗的初步制造工作。

       牛津大學(xué)免疫腫瘤學(xué)教授兼LungVax項(xiàng)目的研究負(fù)責(zé)人Tim Eliott教授說(shuō):“癌癥是我們自己身體的一種疾病，免疫系統(tǒng)很難區(qū)分什么是正常的，什么是癌癥。讓免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊癌癥是當(dāng)今癌癥研究中最大的挑戰(zhàn)之一。”“這項(xiàng)研究可以提供一種基于牛津大學(xué)疫苗技術(shù)的現(xiàn)成疫苗，該技術(shù)在COVID-19大流行中證明了自己。如果我們能夠復(fù)制大流行期間在試驗(yàn)中取得的成功，那么僅在英國(guó)，我們每年就可以挽救數(shù)萬(wàn)人的生命。”

       三、古老智慧煥發(fā)新生：治愈與防護(hù)并行

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球正在研發(fā)的癌癥疫苗數(shù)量已超過(guò) 500 種，其中 16 種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)并上市，這些疫苗主要針對(duì)膀胱腫瘤、黑色素瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等疾病。然而，這些疫苗均為治療性疫苗，主要目的是為了延長(zhǎng)癌癥患者的生存期，降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡等風(fēng)險(xiǎn)。

       成功研發(fā)肺癌疫苗將成為癌癥預(yù)防領(lǐng)域的一次重大突破，為預(yù)防癌癥提供新的途徑。英國(guó)癌癥研究所的首席執(zhí)行官米歇爾·米切爾表示：“曾經(jīng)幫助我們成功擺脫疫情的科學(xué)研究，現(xiàn)在可能將引領(lǐng)我們進(jìn)入一個(gè)全新的時(shí)代，使人們能夠遠(yuǎn)離癌癥的恐懼，享受更健康、更長(zhǎng)壽的生活。”這一觀點(diǎn)的提出為我們展示了一個(gè)充滿希望的未來(lái)，即科學(xué)與醫(yī)學(xué)的進(jìn)步可能會(huì)使我們擺脫對(duì)癌癥的深深恐懼。

       早在2010年，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）首度批準(zhǔn)了自體免疫細(xì)胞療法 sipuleucel-T，這是針對(duì)實(shí)體惡性腫瘤的首 款疫苗療法，特別針對(duì)前列腺癌。當(dāng)時(shí)的研究數(shù)據(jù)顯示，sipuleucel-T 能使生存期延長(zhǎng) 4.1 個(gè)月，盡管如此，這款復(fù)雜又昂貴的疫苗并未普及開(kāi)來(lái)，另一款基于 PSA（前列腺癌的特異性標(biāo)志物）的癌癥疫苗 PROSTVAC-VF 的第三階段研究也成果不如預(yù)期

       圖源：文獻(xiàn) 6

       然而，到了2013年，情況出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。這一年，人體對(duì)癌細(xì)胞新抗原的免疫反應(yīng)得到了科學(xué)驗(yàn)證，腫瘤治療性疫苗因此被 Science 雜志評(píng)為年度最重要的科學(xué)突破。盡管幾項(xiàng)針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的疫苗在第三階段臨床試驗(yàn)中相繼失敗，但 TAA 的出現(xiàn)，提供了一個(gè)全新的研究方向。TAA 并非只存在于腫瘤細(xì)胞，正常細(xì)胞也能微量合成，但在腫瘤細(xì)胞增殖時(shí)會(huì)高度表達(dá)，其免疫原性和安全性相較于腫瘤特異性抗原仍有待提升。

       圖源：文獻(xiàn) 7

       隨著時(shí)間的推移，治療性腫瘤疫苗的研究取得顯著進(jìn)展——2017年，首次在人體上進(jìn)行了個(gè)體化的mRNA癌癥疫苗的試驗(yàn)。隨后，腫瘤治療性疫苗逐漸形成了一種通用的研發(fā)流程，該流程包括獲取已發(fā)生的腫瘤組織，進(jìn)行測(cè)序分析，預(yù)測(cè)并篩選合適的新抗原作為疫苗靶點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，研究者們繼續(xù)探索優(yōu)化疫苗配方、改進(jìn)給藥方案以及聯(lián)合其他療法等方向，不斷推動(dòng)腫瘤治療性疫苗的發(fā)展。

       近年來(lái)，mRNA疫苗的大規(guī)模應(yīng)用推動(dòng)了mRNA在制造策略、傳遞系統(tǒng)以及抗腫瘤免疫手段上的顯著進(jìn)步，同時(shí)加速了mRNA疫苗治療在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用步伐。

       2021年，波士頓咨詢公司預(yù)測(cè)到2035年，mRNA藥物的市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到230億美元，其中mRNA腫瘤治療性疫苗將占據(jù)超過(guò)30%的份額。而到2022年底，專注于mRNA技術(shù)的BioNTech公司在一次采訪中透露，基于mRNA技術(shù)的癌癥疫苗預(yù)計(jì)將在2030年問(wèn)世，為治療癌癥帶來(lái)新的希望。

       目前，理論上而言，只要找到針對(duì)特定實(shí)體瘤的理想新抗原，就可能通過(guò)癌癥疫苗來(lái)進(jìn)行治療，進(jìn)而預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，改善長(zhǎng)期預(yù)后。

       相比之下，備受矚目的預(yù)防性疫苗雖然在研發(fā)上遭遇了延遲，但其基本原理卻與治療性癌癥疫苗和病毒疫苗緊密相關(guān)。如果將傳統(tǒng)腺病毒載體疫苗的機(jī)制比作“老瓶子”，那么裝載了癌細(xì)胞新抗原DNA的疫苗就是這個(gè)“瓶子”里的“新酒”。通過(guò)這種方式，免疫系統(tǒng)能夠提前認(rèn)識(shí)和記住癌細(xì)胞的“特殊身份”（即新抗原的表達(dá)）。當(dāng)真正的癌細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)，免疫系統(tǒng)就能夠迅速反應(yīng)，像消滅外來(lái)病毒一樣，將癌癥扼殺在萌芽狀態(tài)。當(dāng)然，即便在癌癥發(fā)生后，這種疫苗依然可以發(fā)揮治療的作用。

       基于先進(jìn)的計(jì)算機(jī)模型和前期的研究數(shù)據(jù)，LungVax 疫苗具有對(duì)抗約90%肺癌病例的潛力。英國(guó)癌癥研究院的首席執(zhí)行官M(fèi)ichelle Mitchell對(duì)此持有樂(lè)觀態(tài)度，她認(rèn)為，鑒于全球在面對(duì)新冠疫情時(shí)已取得的積極成果和寶貴經(jīng)驗(yàn)，LungVax 在癌癥預(yù)防領(lǐng)域的突破也指日可待。[1]

       "預(yù)防性疫苗的研發(fā)和應(yīng)用，將為人類帶來(lái)更加健康、長(zhǎng)壽的未來(lái)，使我們不再恐懼癌癥的威脅。"

       參考文獻(xiàn)

       [1]https://www.ox.ac.uk/news/2024-03-22-new-funding-development-worlds-first-lung-cancer-vaccine

       [2]https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/different-types-of-covid-19-vaccines/art-20506465

       [3]Xie N, Shen G, Gao W, Huang Z, Huang C, Fu L. Neoantigens: promising targets for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jan 6;8(1):9. doi: 10.1038/s41392-022-01270-x. PMID: 36604431; PMCID: PMC9816309.

       [4]Xie W, Chen B,Wong J. Evolution of the market for mRNA technology[J]. Nature reviews. Drugdiscovery, 2021, 20(10): 735-736.

       [5]https://www.fda.gov/media/78511/download

       [6]Fan T, Zhang M, Yang J, Zhu Z, Cao W, Dong C. Therapeutic cancer vaccines: advancements, challenges, and prospects. Signal Transduct Target Ther. 2023 Dec 13;8(1):450. doi: 10.1038/s41392-023-01674-3. PMID: 38086815; PMCID: PMC10716479.

       [7]https://www.science.org/content/article/sciences-top-10-breakthroughs-2013

       [8]Deng Z, Tian Y, Song J, An G, Yang P. mRNA Vaccines: The Dawn of a New Era of Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2022 Jun 2;13:887125. doi: 10.3389/fimmu.2022.887125. PMID: 35720301; PMCID: PMC9201022.

       [9]Xie W, Chen B, Wong J. Evolution of the market for mRNA technology. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):735-736. doi: 10.1038/d41573-021-00147-y. Erratum in: Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):880. PMID: 34475543.

       [10]https://www.theguardian.com/society/2022/oct/16/vaccines-to-treat-cancer-possible-by-2030-say-biontech-founders