近日，吉利德宣布與Xilio Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議，雙方將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化后者的腫瘤激活白介素12(IL-12)蛋白XTX301，該在研藥物目前處于臨床I期階段。
根據(jù)協(xié)議條款，吉利德將獲得開(kāi)發(fā)和商業(yè)化XTX301的全球獨(dú)家許可權(quán)。Xilio將獲得4350萬(wàn)美元的預(yù)付款，并將有資格獲得額外高達(dá)6.04億美元的潛在開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和銷售等里程碑款項(xiàng)。
Xilio 帶來(lái)IL-12破局
白介素-12（IL-12）是一種有效的細(xì)胞介導(dǎo)免疫的誘導(dǎo)因子，可以刺激活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)功能，從而實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤排斥。
但是IL-12半衰期短，而且注射會(huì)引起系統(tǒng)毒性，因而IL-12項(xiàng)目主要以瘤內(nèi)使用為主導(dǎo)。
與同家族成員 IL-2 一樣，IL-12也是一種潛在的強(qiáng)效免疫療法，但實(shí)現(xiàn)這一前景的努力卻屢屢受挫。
不少藥企曾想出了一系列辦法試圖解決毒性和半衰期問(wèn)題，但仍未推出獲批的IL-12產(chǎn)品。
對(duì)此，Xilio 試圖通過(guò)腫瘤微環(huán)境激活平臺(tái)在 IL-12 中添加用于掩蔽和延長(zhǎng)半衰期的結(jié)構(gòu)域來(lái)破解這一難題。加上這些結(jié)構(gòu)域后，IL-12 可以無(wú)毒性地分布在體內(nèi)，直到進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。在腫瘤微環(huán)境被酶切之后，XTX301具有較短的半衰期來(lái)確保系統(tǒng)安全性。
Xilio 正在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證對(duì)XTX301的這一改造設(shè)計(jì)。在該試驗(yàn)中，晚期實(shí)體瘤患者每三周接受一次XTX301治療。
2024年1月，Xilio 向投資者透露，XTX301在第三個(gè)劑量水平的耐受性普遍良好，沒(méi)有劑量限制性毒性，并承諾在2024年下半年提供安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)。
值得一提的是，Xilio 的股價(jià)今年一直在 1 美元以下徘徊，在最新合作消息發(fā)布后，股價(jià)飆升了 200% 以上，超過(guò)了 2 美元。
這次XTX301權(quán)益轉(zhuǎn)讓將使 Xilio 專注于其 CTLA-4 候選藥物 XTX101，該藥的II期臨床數(shù)據(jù)將于今年晚些時(shí)候公布。Xilio 還有第三個(gè)臨床階段的資產(chǎn)，即 IL-2 候選藥物 XTX202，但其已決定停止投資單一療法的開(kāi)發(fā)。
圖：Xilio Therapeutics研發(fā)管線
圖片來(lái)源：Xilio Therapeutics官網(wǎng)
IL-12領(lǐng)域逆勢(shì)而上
近年來(lái)，隨著細(xì)胞免疫療法的良好臨床試驗(yàn)表現(xiàn)，相關(guān)靶點(diǎn)和研究在免疫性疾病和腫瘤治療等領(lǐng)域迎來(lái)了快速發(fā)展期，IL-12就是其中的熱門靶點(diǎn)之一。
不過(guò)，在后續(xù)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，IL-12并未交出如預(yù)期一般的答卷。2023年以來(lái)，IL-12的開(kāi)發(fā)進(jìn)展不容樂(lè)觀，先后遭到多家MNC舍棄。
2023年2月7日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布退回Dragonfly的IL-12權(quán)益，BMS認(rèn)為IL-12項(xiàng)目（DF6002）的臨床表現(xiàn)未達(dá)預(yù)期，但Dragonfly并不認(rèn)可這一說(shuō)法，表明IL-12項(xiàng)目回到自己的懷抱后，會(huì)加速其在一系列適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)。
DF6002是BMS于2020年斥巨資從Dragonfly Therapeutics引進(jìn)而得。該交易預(yù)付款為4.75億美元，總額高達(dá)50億美元。不曾料想，這筆50億美元的重磅交易，就這樣以令人唏噓的方式草草收?qǐng)?。而在此之前，BMS將該項(xiàng)目推進(jìn)到臨床階段花費(fèi)高達(dá)6.5億美元。
繼BMS退出IL-12領(lǐng)域后，阿斯利康也宣布放棄IL-12項(xiàng)目。
2023年2月9日，阿斯利康發(fā)布2022年報(bào)的同時(shí)報(bào)告了管線調(diào)整，其中IL-12項(xiàng)目MEDI9253從I期臨床中移除。
MEDI9253是編碼IL-12的重組新城疫病毒（rNDV），其I期臨床是與PD-L1聯(lián)用治療實(shí)體瘤。
然而，2022年11月10日，阿斯利康就放棄過(guò)一款I(lǐng)L-12 mRNA療法MEDI119，通過(guò)驅(qū)動(dòng)局部 IL-12 產(chǎn)生并誘導(dǎo)抗腫瘤活性。Ⅰ 期研究結(jié)果顯示，MEDI119與PD-L1的聯(lián)用中療效有限。
對(duì)于此次MEDI9253放棄的原因，阿斯利康表示是考慮到管線優(yōu)先級(jí)，并不是對(duì)IL-12缺乏信心。
在阿斯利康和BMS等競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手退出IL-12擂臺(tái)后，吉利德選擇逆勢(shì)而上，從 Xilio 手中接過(guò)接力棒，繼續(xù)對(duì)XTX301進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
小 結(jié)
盡管前有阿斯利康和BMS這樣的MNC接連退出“IL-12群聊”，使得IL-2的開(kāi)發(fā)蒙上了一層陰影。但吉利德選擇逆勢(shì)而上，對(duì)Xilio 的改造設(shè)計(jì)抱有信心，XTX301能否開(kāi)辟新的IL-12天地，拭目以待。
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