春暖花開的季節(jié)，也是各家年報(bào)密集披露的時(shí)期，有人歡喜有人愁。

       其中，有這樣一家Biotech企業(yè)，收入同比增加1347.2%，年內(nèi)虧損大幅減少96.8%，盈利在望。

       這就是樂普生物。作為一家“小而美”的ADC Biotech，樂普生物如何突出重圍？

       01

       “小而精”研發(fā)路線

       不同于某些Biotech追求“大而全”（囊括各種藥物類型、堆砌管線），樂普生物主要走“小而精”研發(fā)路線，即聚焦于具有差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的ADC藥物研發(fā)。

       眾所周知，當(dāng)前ADC藥物主要扎堆熱門靶點(diǎn)HER2，后來者想在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占得一席之地，難度非常大。而選擇布局差異化靶點(diǎn)，或避開熱門癌種，是明智的策略。

       基于此，樂普生物布局了具備差異化優(yōu)勢(shì)的ADC管線，包括MRG003（EGFR靶向ADC）、MRG002（HER2靶向ADC）、MRG004A（TF靶向ADC）、MRG001（CD20靶向ADC）、CMG901（CLDNI8.2靶向ADC），其中有些ADC具備BIC或FIC潛力。

       樂普生物研發(fā)管線

       圖片來源：樂普生物2023年財(cái)報(bào)

       例如，MRG003是國(guó)內(nèi)首 創(chuàng)的EGFR ADC，適應(yīng)癥主要針對(duì)二線及以上NPC（鼻咽癌）、HNSCC（頭頸部鱗狀細(xì)胞癌），目前均已開展III期試驗(yàn)，進(jìn)度處于全球前三、國(guó)內(nèi)第一，今年還有望申報(bào)鼻咽癌適應(yīng)癥上市。

       鼻咽癌雖不是大癌種，卻存在巨大的臨床未滿足需求，單藥化療或PD-1/PD-L1抑制劑二線及以上治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的ORR僅20%-30%，療效有限。

       相較之下，MRG003在鼻咽癌IIa期研究中展現(xiàn)了亮眼數(shù)據(jù)：針對(duì)經(jīng)PD-1/PD-L1及含鉑化療治療的NPC患者，ORR為47.4%。2.0mg/kg劑量組的ORR為39.2%，mPFS為7.3個(gè)月；2.3mg/kg劑量組的ORR為55.2%?；诹己玫臄?shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予MRG003治療鼻咽癌的孤兒藥認(rèn)定、快速通道資格。

       臨近商業(yè)化的ADC藥物，還有靶向HER2的MRG002。

       目前，MRG002正在中國(guó)進(jìn)行HER2高表達(dá)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移II期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，并已觀察到良好數(shù)據(jù)，正在做報(bào)產(chǎn)準(zhǔn)備。同時(shí)，正在開展針對(duì)HER2陽性乳腺癌、尿路上皮癌患者的III期臨床試驗(yàn)。

       樂普生物的“小而精”研發(fā)路線，不僅反映在適應(yīng)癥的選擇，還體現(xiàn)在PD-1+ADC聯(lián)合療法的研發(fā)上。

       據(jù)華創(chuàng)證券研報(bào)披露，現(xiàn)有的IO療法中，近一半方案可能從IO+化療升級(jí)為IO+ADC，相關(guān)適應(yīng)癥市場(chǎng)有望實(shí)現(xiàn)100-200%擴(kuò)容。如今，IO+ADC聯(lián)合療法已是兵家必爭(zhēng)之地。

       圖片來源：華創(chuàng)證券研報(bào)

       目前，樂普生物“普特利單抗+MRG003”已在鼻咽癌及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌II期試驗(yàn)中觀察到良好的數(shù)據(jù)，“普特利單抗+MRG002”正在進(jìn)行治療HER2表達(dá)實(shí)體瘤患者的II期試驗(yàn)，并在尿路上皮癌患者中觀察到良好的初步數(shù)據(jù)。

       除MRG003外，MRG004A同樣瞄準(zhǔn)未滿足的臨床需求，且是國(guó)內(nèi)首 個(gè)申報(bào)臨床的TF ADC，目前正在中美兩國(guó)開展治療復(fù)發(fā)性或難治性胰腺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，并已在TNBC（三陰乳腺癌）、CC（宮頸癌）中觀察到良好數(shù)據(jù)。

       由于胰腺癌起病隱匿、診斷困難，且治療手段有限、致死率高（患者總生存期僅6-9個(gè)月），被醫(yī)學(xué)界稱為“癌中之王”。無論P(yáng)D-1/PD-L1單抗還是ADC“藥王”DS-8201，都對(duì)胰腺癌束手無策。

       如果之后MRG004A能拿下胰腺癌，勢(shì)必成為“香餑餑”。

       從市場(chǎng)角度看，全球僅有一款TF ADC藥物獲批上市，來自Seagen的Tivdak，已獲批宮頸癌、卵巢癌適應(yīng)癥，再鼎醫(yī)藥擁有中國(guó)權(quán)益。

       02

       減少虧損的秘密

       隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)遭遇資本“寒冬”，Biotech們使出渾身解數(shù)優(yōu)化現(xiàn)金流管理。

       樂普生物也不例外，通過綜合性收入在2023年度實(shí)現(xiàn)虧損大幅收窄，主要得益于商業(yè)化收入大幅增加及公司投資活動(dòng)確認(rèn)的其他利得增加。

       其中，PD-1單抗普特利單抗實(shí)現(xiàn)銷售收入1.01億元，同比大幅增加551%，與康諾亞合作研發(fā)的CLDNI8.2 ADC藥物CMG901獲得BD及技術(shù)服務(wù)收入1.24億元，通過出售皓陽生物15%股權(quán)獲得收益1.04億元，持有的武漢濱會(huì)因股權(quán)攤簿錄得收益1.16億元。

       樂普生物2023年業(yè)績(jī)表現(xiàn)

       圖片來源：樂普生物2023年財(cái)報(bào)

       此外，樂普生物還積極采取降本增效措施，提升整體盈利能力。其中，2023年研發(fā)開支較2022年5.24億元減少12.6%，行政開支較2022年1.39億元減少0.34億元。

       面對(duì)創(chuàng)新藥資本寒冬，Biotech不僅要“節(jié)流”，更要“開源”。

       通過持續(xù)進(jìn)行研發(fā)活動(dòng)，樂普生物已將多款核心管線推至后期研發(fā)階段，同時(shí)提前布局ADC聯(lián)合PD-1適應(yīng)癥市場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)PD-1銷售收入穩(wěn)步增長(zhǎng)，并積極推進(jìn)海外BD、受托提供CDMO服務(wù)。

       這一時(shí)期通常需要大量的資金投入來支持臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)準(zhǔn)備和市場(chǎng)推廣等活動(dòng)。截至2023年，樂普生物現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物為4.26億元，較2022年6.69億元減少了2.43億元。

       不過，在海外BD方面，樂普生物有著明確的戰(zhàn)略規(guī)劃，已儲(chǔ)備多款BD資源。這也是未來幾年能否實(shí)現(xiàn)扭虧為盈的重要看點(diǎn)。

       03

       如何沖擊盈利？

       在虧損顯著減少后，實(shí)現(xiàn)盈利成為樂普生物接下來的目標(biāo)。這也是所有Biotech的目標(biāo)。

       2023年度，有不少Biotech實(shí)現(xiàn)扭虧為盈，包括和鉑醫(yī)藥、康方生物、和黃醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖。業(yè)績(jī)扭虧的原因，都與對(duì)外授權(quán)交易有關(guān)。

       實(shí)際上，通過對(duì)外授權(quán)獲得現(xiàn)金流、做起CXO（醫(yī)藥外包服務(wù)）生意，正是樂普生物實(shí)現(xiàn)扭虧為盈的戰(zhàn)略要點(diǎn)。

       2023年，樂普生物將與康諾亞合作研發(fā)的潛在首 創(chuàng)Claudin 18.2 ADC藥物CMG901的全球權(quán)益授予跨國(guó)制藥巨頭阿斯利康。目前，樂普生物和康諾亞已獲得6300萬美元的預(yù)付款，未來還將獲得高達(dá)11億美元的潛在里程碑付款及高達(dá)低雙位數(shù)的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

       另外，樂普生物還受托提供CDMO服務(wù)。去年11月，樂普生物與樂普醫(yī)療有條件訂立GLP-1等相關(guān)產(chǎn)品CDMO服務(wù)框架協(xié)議，將向樂普醫(yī)療及/或其附屬公司提供的CDMO服務(wù)涵蓋CMC技術(shù)服務(wù)。

       正如樂普生物在公告中所言，之所以訂立CDMO服務(wù)框架協(xié)議，是考慮到“在適當(dāng)?shù)臋C(jī)會(huì)出現(xiàn)時(shí)通過提供CDMO服務(wù)更有效利用富余產(chǎn)能，可為公司整體產(chǎn)生補(bǔ)充現(xiàn)金流量”。

       除CMG901外，樂普生物MRG003、MRG004A都存在BD的機(jī)會(huì)。

       MRG003是進(jìn)度處全球前三的EGFR ADC，正在沖刺商業(yè)化，上市后有望享受到市場(chǎng)獨(dú)占的紅利，而且在鼻咽癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌研究中已觀察到令人鼓舞的數(shù)據(jù)。

       事實(shí)上，基于大藥潛質(zhì)，EGFR靶向藥物已成為巨頭必爭(zhēng)之地，例如EGFR-TKIs類藥物“王 者”奧希替尼2023年銷售額近58億美元、強(qiáng)生EGFR/c-Met雙抗埃萬妥單抗劍指50億美元、百利天恒EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1達(dá)成最高84億美元授權(quán)交易。

       MRG004A同樣具備大藥潛質(zhì)，全球首 款且目前唯一獲批的TF ADC產(chǎn)品Tivdak，已驗(yàn)證TF靶點(diǎn)的成藥性，機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)其銷售峰值有望超過12億美元。相較Tivdak，MRG004A已初步顯示出一定優(yōu)勢(shì)，包括半衰期更長(zhǎng)、有效性可能更好，毒性可能更低，安全性較好。

       為了實(shí)現(xiàn)盈利，樂普生物不僅破拆B(yǎng)D的磚墻，還前瞻性布局了溶瘤病毒管線。

       CG0070便是樂普生物從CG Oncology公司引進(jìn)的潛在FIC溶瘤病毒療法，后者已推至臨床Ⅲ期階段，并已展現(xiàn)出比現(xiàn)有獲批療法更優(yōu)的療效數(shù)據(jù)和安全性。目前，樂普生物正在中國(guó)開展CG0070的I期臨床試驗(yàn)，后續(xù)有望開展橋接試驗(yàn)，快速實(shí)現(xiàn)上市。

       更值一提的是，CG0070聯(lián)合PD-1單抗“全球藥王”K藥已初步顯示出較單藥更優(yōu)異的數(shù)據(jù)。樂普生物也開展了自身核心產(chǎn)品普特利單抗聯(lián)用CG0070治療高危BCG無反應(yīng)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的I/II臨床。

       04

       結(jié)語

       作為一家“小而美”的ADC Biotech，樂普生物選擇走“小而精”的研發(fā)路線，管線布局可謂一環(huán)套一環(huán)：以PD-1單抗為基石，順勢(shì)開展多項(xiàng)“PD-1單抗+ADC”、“PD-1單抗+溶瘤病毒”聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)。

       另外，為了能持續(xù)開展研發(fā)活動(dòng)、沖擊盈利，樂普生物還通過各種渠道或途徑獲得收入，“精細(xì)調(diào)配現(xiàn)金流”的策略展露無疑。

       在創(chuàng)新藥投融資遇冷的當(dāng)下，樂普生物的戰(zhàn)略規(guī)劃無疑起到很好的示范作用。但這也只是起點(diǎn)，在研管線能否實(shí)現(xiàn)商業(yè)化、何時(shí)實(shí)現(xiàn)盈利，還有待繼續(xù)觀察。