2024年2月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Allecra Therapeutics的抗生素復(fù)方頭孢吡肟/恩美唑巴坦（Cefepime/Enmetazobactam，商品名：Exblifep）的上市申請(qǐng)，獲批適應(yīng)癥為治療由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌和陰溝腸桿菌復(fù)合體引起的18歲及以復(fù)雜性尿路感染（cUTI），包括腎盂腎炎。

       關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)ALLIUM研究

       支持其獲批的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)ALLIUM研究（試驗(yàn)編號(hào)：AT-301，登記號(hào)NCT03687255）是一項(xiàng)評(píng)估者單盲、哌拉西林/他唑巴坦主動(dòng)對(duì)照、非劣效研究。受試者隨機(jī)分為2組，分別接受頭孢吡肟2g/恩美唑巴坦0.5g或哌拉西林4g/他唑巴坦0.5g，靜脈輸注2h，每8小時(shí)給藥一次，療程7天（若并發(fā)菌血癥，則最多14天），且不允許轉(zhuǎn)換為口服制劑。

       有效性分析人群為mMITT人群，定義為接受任一試驗(yàn)藥物的隨機(jī)化人群，且尿培養(yǎng)基線至少一種G-病原體≥10^5CFU/ml或尿液和血壓中的病原體對(duì)頭孢吡肟恩美唑巴坦和哌拉西林他唑巴坦不耐藥（MIC≤8/8μg/ml或MIC≤64/4μg/ml）。

       主要終點(diǎn)為治療結(jié)束后7天（test of cure）臨床治愈和微生物學(xué)響應(yīng)的復(fù)合終點(diǎn)，其中，臨床治愈定義為篩查時(shí)基線的cUTI和腎盂腎炎的癥狀和體征完全消退（無(wú)新的尿路癥狀或新的惡化）；微生物學(xué)響應(yīng)定義為尿培養(yǎng)的基線定量的G-病原體降低至<10^3CFU/ml且鑒定為尿路病原體的G-病原體在血培養(yǎng)中陰性。主要終點(diǎn)的非劣效界值為95%置信區(qū)間下限>-10%；若達(dá)到非劣，則進(jìn)行優(yōu)效性評(píng)估且無(wú)需I類錯(cuò)誤校正；若95%置信區(qū)間下限>0，則達(dá)到優(yōu)效。

       結(jié)果顯示，頭孢吡肟/恩美唑巴坦和哌拉西林/他唑巴坦總體成功率的復(fù)合終點(diǎn)分別為79.1% vs 58.1%，治療差值為21.2%，95%CI下限為14.3%>0，達(dá)到了優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)；但兩組臨床治愈率無(wú)差異。

       資料來(lái)源：EXBLIFEP FDA label

       復(fù)雜性尿路感染（cUTI）可能與腎盂腎炎相關(guān)，通常需要住院治療。此類患者治療選擇較為有限：

       1）哌拉西林/他唑巴坦可作為cUTI經(jīng)驗(yàn)性治療，但并非cUTI或其他產(chǎn)ESBL陰溝腸桿菌復(fù)合體引起的嚴(yán)重感染的優(yōu)選療法；

       2）碳青霉烯類抗生素雖然有效，但會(huì)導(dǎo)致耐碳青霉烯類菌株檢出率上升。因此，需要更多非碳青霉烯類抗生素治療手段。現(xiàn)有非碳青霉烯類抗生素有頭孢他啶/阿維巴坦（Ceftazidime/Avibactam）、頭孢洛扎/他唑巴坦（Ceftolozane/Tazobactam）和頭孢地爾（Cefiderocol）。

       頭孢吡肟/恩美唑巴坦的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)產(chǎn)ESBL的G-敏感菌株有效，對(duì)不同產(chǎn)ESBL菌株的MIC90在0.06~1μg/ml之間。頭孢吡肟易受A類ESBL酶、A類和B類碳青霉烯酶水解，但對(duì)C類AmpC酶和D類OXA-48 β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；而恩美唑巴坦由他唑巴坦結(jié)構(gòu)改造而來(lái)，對(duì)A類、C類、D類β-內(nèi)酰胺酶均有抑制活性，可保護(hù)頭孢吡肟不被ESBL酶水解失效。據(jù)美國(guó)CDC報(bào)告，2017年住院病人中有19.74萬(wàn)人感染了產(chǎn)ESBL的陰溝腸桿菌復(fù)合體，導(dǎo)致了約9100人死亡。然而，頭孢吡肟/恩美唑巴坦也有劣勢(shì)：首先，連續(xù)靜脈輸注7天并非臨床常見(jiàn)做法；其次，ALLIUM研究中ESBL基因型檢出率僅20.9%，表明無(wú)需聯(lián)合使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。

       在FDA獲批后不久，2024年3月21日，EMA也批準(zhǔn)了頭孢吡肟/恩美唑巴坦用于以下人群：

       1）治療成人cUTI，包括腎盂腎炎；

       2）治療成人醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）；

       3）治療上述感染相關(guān)的或疑似相關(guān)的菌血癥。

       然而，Allecra Therapeutics并未進(jìn)行過(guò)頭孢吡肟/恩美唑巴坦治療HAP/VAP的3期試驗(yàn)，為何EMA一口氣批準(zhǔn)了3個(gè)適應(yīng)癥？

       事實(shí)上，Allecra Therapeutics僅完成了6項(xiàng)臨床研究。

       參考資料：Exblifep EMA Assessment Report

       其中2項(xiàng)試驗(yàn)與申請(qǐng)適應(yīng)癥關(guān)系較大：

       1）AT-301研究提供了有效性和安全性數(shù)據(jù)、患者PK數(shù)據(jù)以更新PopPK模型進(jìn)行達(dá)標(biāo)概率分析；

       2）AT103研究提供了恩美唑巴坦在ELF的PK數(shù)據(jù)以支持治療肺部感染。

       而EMA曾指出：新的酶抑制劑與已獲批的β-內(nèi)酰胺抗抗生素組復(fù)方，可基于臨床有效性，PK-PD合理性，志愿者中ELF中足夠的藥物分布來(lái)批準(zhǔn)肺炎適應(yīng)癥。

       但需要注意的是，獲批劑量下的β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合一個(gè)新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑的3期試驗(yàn)可能無(wú)法提供β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的單獨(dú)有效性數(shù)據(jù)，因?yàn)闆](méi)有嚴(yán)格要求此類試驗(yàn)限于對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥、而對(duì)β-內(nèi)酰胺類+β內(nèi)酰胺酶抑制劑組合敏感的病原體引起的感染，因此，包含非臨床PK/PD分析以及患者PK數(shù)據(jù)在內(nèi)的PK/PD分析通常將作為支持β-內(nèi)酰酶抑制劑的劑量確定的關(guān)鍵。

       那么，恩美唑巴坦的劑量又是如何確定的?

       1-非臨床PK/PD分析

       頭孢吡肟是時(shí)間依賴性抗生素，PD指標(biāo)為%fT>MIC（未結(jié)合藥物濃度超過(guò)感染病原體的最小抑菌濃度的時(shí)間百分比）。文獻(xiàn)報(bào)道60%fT>MIC與頭孢菌素類最大殺菌效果相關(guān)，68%fT>MIC與G-菌血流感染最 佳生存機(jī)率相關(guān)，因此這2個(gè)PD靶值將用于達(dá)標(biāo)概率分析。

       ①小鼠中空纖維感染模型：恩美唑巴坦保留頭孢吡肟對(duì)ESBL陰溝腸桿菌復(fù)合體抗菌活性、抑制耐藥的閾濃度（CT）是2μg/ml；

       參考資料：Exblifep EMA Assessment Report

       ②中性細(xì)胞減少的小鼠大腿ESBL陰溝腸桿菌復(fù)合體感染模型：恩美唑巴坦可使9種頭孢吡肟耐藥的產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌的細(xì)菌負(fù)荷降低一個(gè)對(duì)數(shù)單位的合適PD靶值為16%fT>2μg/ml，但由于不同菌株間變異度高，保守起見(jiàn)選取75分位PD靶值45%fT>2μg/ml；

       參考資料：Exblifep EMA Assessment Report

       ③使用來(lái)自1期健康人+2期cUTI患者+3期cUTI患者的PopPK模型進(jìn)行蒙卡洛模擬，結(jié)果顯示中性細(xì)胞減少的小鼠大腿感染模型中非臨床PD靶值45%fT>2μg/ml的達(dá)標(biāo)概率很高。

       圖片參考資料：Exblifep EMA Assessment Report

       2-PopPK分析

       ①利用AT-103試驗(yàn)數(shù)據(jù)建立血漿和ELF的PopPK模型，參數(shù)如下：

       參考資料：Exblifep EMA Assessment Report

       ②確定頭孢吡肟和恩美唑巴坦的ELF/血漿比值，結(jié)果顯示頭孢吡肟和恩美唑巴坦以相似的方式滲透健康人肺部，ELF/血漿分布系數(shù)均在45%以上。

       參考資料：Exblifep EMA Assessment Report

       3-進(jìn)行ELF達(dá)標(biāo)概率分析

       用3期cUTI患者數(shù)據(jù)更新的PopPK模型，健康人頭孢吡肟和恩美唑巴坦的ELF/血漿生物分布，以及小鼠大腿感染模型的PD靶值進(jìn)行模擬，結(jié)果顯示2h靜脈輸注的暴露量不足以最大化藥物對(duì)肺部感染的療效，而4h靜脈輸注可使不同程度腎功能分組（除外腎清除增加、腎功能嚴(yán)重不足需要透析）的人群的達(dá)標(biāo)概率>90%。因此，建議治療HAP/VAP，靜脈輸注時(shí)間由2h延長(zhǎng)至4h。

       參考資料：Exblifep EMA Assessment Report

       備注：紅框內(nèi)顯示靜脈輸注由2h變?yōu)?h后，達(dá)標(biāo)概率提升的分組。

       總結(jié)

       頭孢吡肟/恩美唑巴坦通過(guò)3期臨床證明了對(duì)cUTI患者的有效性；通過(guò)非臨床PK-PD分析確立了恩美唑巴坦的PD靶值是45%fT>2μg/ml+PopPK建模進(jìn)行PTA確定了復(fù)方中恩美唑巴坦劑量選擇的合理性；通過(guò)健康人ELF和血漿藥物濃度試驗(yàn)確定了頭孢吡肟和恩美唑巴坦的ELF/血漿分布系數(shù)，利用非臨床PD靶值+ELF PopPK更新模型再次進(jìn)行PTA豁免了HAP/VAP的3期臨床試驗(yàn)。

       參考資料：Exblifep EMA Assessment Report

       其實(shí)，上述基于“cUTI有效性數(shù)據(jù)+PK-PD分析+ELF藥物分布”豁免HAP/VAP驗(yàn)證性臨床的策略早有先例：EMA曾基于cUTI 3期數(shù)據(jù)+小型開(kāi)放標(biāo)簽HAP/VAP試驗(yàn)獲批了美羅培南/法硼巴坦治療HAP/VAP；頭孢他啶/阿維巴坦治療HAP/VAP獲批先于完成HAP/VAP 3期試驗(yàn)之前。不過(guò)，頭孢吡肟/恩美唑巴坦完全豁免了在HAP/VAP患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，可供借鑒。