3個(gè)月前，海外藥企的一起常規(guī)收購(gòu)案，讓恒瑞醫(yī)藥陷入了尷尬的處境。

       當(dāng)時(shí)，GSK宣布收購(gòu)Aiolos Bio，代價(jià)是10億美元首付款以及4億美元的監(jiān)管里程碑款。

       而Aiolos Bio唯一的管線TSLP單抗AIO-001（SHR-1905），引進(jìn)自恒瑞醫(yī)藥。去年8月份，前者與恒瑞醫(yī)藥達(dá)成合作協(xié)議，獲得了該款藥物的海外權(quán)益，代價(jià)是：

       2500萬(wàn)美元首付款，以及研發(fā)及銷(xiāo)售里程碑款10.25億美元，此外還有實(shí)際年凈銷(xiāo)售額兩位數(shù)比例的銷(xiāo)售提成。

       這意味著，不到半年時(shí)間，Aiolos Bio賺足了差價(jià)。當(dāng)然，除了交易本身以及差價(jià)的噱頭，還有兩點(diǎn)更值得關(guān)注。

       第一，TSLP的價(jià)值正愈發(fā)被藥企正視。畢竟，Aiolos Bio被GSK收購(gòu)，總交易額為14億美元，首付款就達(dá)到了10億美元。而AIO-001目前海外進(jìn)展并不快，根據(jù)ClinicalTrials.gov，Aiolos Bio僅在去年12月份登記了一項(xiàng)1期臨床，患者并未開(kāi)始招募。

       第二，在TSLP競(jìng)逐賽中，國(guó)內(nèi)藥企有能力占據(jù)一席之地。AIO-001之所以能夠被收購(gòu)，是因?yàn)橐缽男詢?yōu)勢(shì)，給藥周期較FIC藥物大幅延長(zhǎng)。目前，除了依從性，國(guó)內(nèi)藥企還圍繞機(jī)制創(chuàng)新等方面進(jìn)行著探索。這也意味著，未來(lái)還將有更多實(shí)力國(guó)內(nèi)藥企的涌現(xiàn)。

       隨著TSLP靶點(diǎn)的火爆，更多在該領(lǐng)域?qū)嵙ν怀龅乃幤?，也將被看?jiàn)。

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       自免領(lǐng)域的潛力靶點(diǎn)

       在全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的激烈競(jìng)賽中，TSLP靶點(diǎn)成為眾多藥企爭(zhēng)奪的焦點(diǎn)。

       這并不令人意外。TSLP在人體組織中存在兩種變體：在穩(wěn)定狀態(tài)下表達(dá)的主要是短型（sfTSLP），由63個(gè)氨基酸組成，與TSLP穩(wěn)態(tài)功能有關(guān)。

       而長(zhǎng)型（lf TSLP）則由159個(gè)氨基酸組成，可通過(guò)Toll受體配體、促炎性細(xì)胞因子、特異性細(xì)胞因子環(huán)境以及單獨(dú)的TNF-α誘導(dǎo)上調(diào)。

       長(zhǎng)亞型的表達(dá)，在多種炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的上游產(chǎn)生，并介導(dǎo)多種過(guò)敏性疾病中過(guò)度激活的免疫應(yīng)答，已被證實(shí)在II型免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

       目前，TSLP被證實(shí)與多種過(guò)敏性疾病有關(guān)，包括特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞食管炎等。

       另外，Nature Reviews等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，TSLP還與慢性炎癥性疾病，如慢性阻塞性肺病和乳糜瀉，以及牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病有關(guān)。

       這也意味著，TSLP靶點(diǎn)的潛力驚人。因?yàn)椋琓SLP靶向藥不僅具有廣譜的特點(diǎn)，能夠有效針對(duì)多個(gè)適應(yīng)癥；并且，TSLP靶向藥針對(duì)的適應(yīng)癥，還具備影響廣、病程長(zhǎng)的特點(diǎn)，這決定了其具有極高的商業(yè)價(jià)值。

       例如，就哮喘而言，預(yù)計(jì)全球患病人數(shù)在2024年及2030年將分別達(dá)到8.01億例及8.58億例，存在大量的治療需求。

       特應(yīng)性皮炎也不例外。全球特應(yīng)性皮炎患者在2019年已達(dá)到6.49億例，且估計(jì)2030年將進(jìn)一步增至7.55億例。

       在這樣的背景下，TSLP靶點(diǎn)藥物的研發(fā)和市場(chǎng)前景備受期待。隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)TSLP作用機(jī)制的深入理解，以及新藥研發(fā)技術(shù)的不斷進(jìn)步，TSLP靶向藥物有望為廣大患者帶來(lái)新的希望。

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       重磅炸 彈誕生進(jìn)行時(shí)

       當(dāng)然，在上述疾病領(lǐng)域，TSLP抗體并非破局者。

       2021年12月17日，安進(jìn)與阿斯利康宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其TSLP抗體Tezepelumab上市，用于治療沒(méi)有生物標(biāo)志物限制的重度哮喘。

       在TSLP抗體上市之前，重度哮喘領(lǐng)域已經(jīng)有多款生物制劑上市。最早登場(chǎng)的奧馬珠單抗，甚至在2003年便獲得FDA批準(zhǔn)。

       不過(guò)，機(jī)制方面的優(yōu)勢(shì)，仍為T(mén)SLP抗體帶來(lái)了顯著的競(jìng)爭(zhēng)力。

       重度哮喘特定功能或病理生理機(jī)制的亞型，根據(jù)嗜酸粒細(xì)胞數(shù)、特異反應(yīng)性、呼出氣一氧化氮 （FeNO）水平等，可分為T(mén)h2型哮喘與非Th2型哮喘。

       前者的炎性反應(yīng)通路涉及免疫球蛋白E(IgE)、白介素(IL)-5、IL-4、IL-13，而后者的炎性反應(yīng)通路涉及 IL-17、CXC 趨化因子受體2(CXCR2)等靶點(diǎn)。

       此前獲批的生物制劑，主要針對(duì)下游通路，因此受到表型的影響，甚至受到生物標(biāo)志物的限制，導(dǎo)致普適性不足。

       例如，在GINA文件中，外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥300個(gè)/μL 且使用第4、第5級(jí)藥物治療仍不能控制的重度哮喘患者，才推薦使用抗IL-5單抗、抗IL-5R單抗或抗IL-4R單抗。

       酸性粒細(xì)胞小于300類(lèi)型患者，接受生物制劑的療效較差。但問(wèn)題是，根據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)看，50%-60%的患者基線嗜酸性粒細(xì)胞小于300。因此，相當(dāng)部分重度哮喘患者的需求，得不到滿足。

       由于TSLP作用于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期上游，可以阻斷炎癥細(xì)胞因子的釋放，抑制下游炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)，有潛力適用于廣泛的重度哮喘，不受表型（嗜酸性或過(guò)敏等）以及生物標(biāo)志物的限制，相較其他靶點(diǎn)具有更大的市場(chǎng)潛力。

       首 個(gè)上市的TSLP抗體Tezepelumab，臨床研究結(jié)果就證實(shí)了這一點(diǎn)。對(duì)于成人及青少年重度哮喘患者，不論其基線嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）計(jì)數(shù)如何，Tezepelumab均可顯著降低重度哮喘患者年急性發(fā)作率(AAER)，并提高患者呼氣量。

       也正因此，其突破了治療嗜酸性哮喘的局限，是唯一一個(gè)沒(méi)有表型或生物標(biāo)志物限制的生物制劑。這一優(yōu)勢(shì)，讓Tezepelumab在上市后銷(xiāo)售額快速攀升，2022年銷(xiāo)售額1.70億美元，2023年銷(xiāo)售額5.67億美元，同比增長(zhǎng)約4億美元。

       鑒于Tezepelumab作用靶點(diǎn)是多種炎癥途徑，其治療人群將遠(yuǎn)大于其他已上市的生物療法，隨著其他適應(yīng)癥的拓展，銷(xiāo)售天花板也有望持續(xù)抬升。有市場(chǎng)人士預(yù)測(cè)，2026年Tezepelumab銷(xiāo)售額有望達(dá)到20億美元。

       / 03 /

       一場(chǎng)激烈的競(jìng)逐賽

       鑒于TSLP的極高潛力，一場(chǎng)激烈的競(jìng)逐賽正在全球打響。

       作為領(lǐng)跑者，Tezepelumab正在加速其他適應(yīng)癥的布局，以形成先發(fā)優(yōu)勢(shì)。除了已經(jīng)上市的重度哮喘適應(yīng)癥，其針對(duì)鼻竇炎及食管炎正在進(jìn)行III期臨床，還有特應(yīng)性皮炎、肺阻病等多個(gè)適應(yīng)癥處于II期臨床階段。

       而作為追隨者，輝瑞、賽諾菲等后來(lái)者并沒(méi)有一味follow，而是在抗體的設(shè)計(jì)方面作出了創(chuàng)新，雙抗/三抗管線逐漸起勢(shì)。

       例如，輝瑞的PF-07275315注射液是IL-4/IL-13/TSLP三抗，希望通過(guò)多管齊下的方式，對(duì)疾病的控制較單抗再上一個(gè)臺(tái)階。目前，PF-07275315針對(duì)特應(yīng)性皮炎的適應(yīng)癥，已經(jīng)處于II期臨床階段。

       賽諾菲的lunsekimig則是一款I(lǐng)L-13/TSLP雙抗。2023年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）年度大會(huì)上發(fā)布的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示：與單獨(dú)抑制IL-13或TSLP相比，lunsekimig展現(xiàn)出更為顯著的療效優(yōu)勢(shì)，能有效改善患者呼出一氧化氮分?jǐn)?shù)（評(píng)估氣道炎癥活動(dòng)度的重要生物標(biāo)志物）。目前，lunsekimig針對(duì)哮喘的適應(yīng)癥，正處于II期臨床階段。

       在這場(chǎng)競(jìng)逐賽中，國(guó)內(nèi)選手同樣不敢落后。包括康諾亞、正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰、洛啟生物、荃信生物等藥企，均布局了單抗領(lǐng)域。

       雖然并未在機(jī)制方面作出創(chuàng)新，但基于不同的抗體序列，或許能夠表現(xiàn)不一樣的潛力。

       例如，從依從性來(lái)看，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1905更勝一籌。

       目前，Tezepelumab需要1個(gè)月注射1針，而SHR-1905潛在注射周期為6個(gè)月1次。對(duì)于用藥周期較長(zhǎng)的慢性病來(lái)說(shuō)，注射周期延長(zhǎng)帶來(lái)的依從性提升是顯而易見(jiàn)的。也正因此，恒瑞醫(yī)藥SHR-1905的引進(jìn)方Aiolos Bio被GSK重金收購(gòu)。

       除此之外，在多抗領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)選手也在快速跟上。3月1日，信達(dá)生物便披露其抗IL- 4Rα/TSLP雙抗IBI3002，臨床I期研究在澳大利亞完成首例受試者給藥。

       這些進(jìn)展表明，國(guó)內(nèi)藥企在全球TSLP靶點(diǎn)藥物研發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)中，逐漸嶄露頭角。

       未來(lái)，隨著更多創(chuàng)新藥物的上市，我們有理由相信，TSLP靶點(diǎn)將成為治療多種炎癥性和自身免疫性疾病的關(guān)鍵，為全球患者帶來(lái)更有效、更安全的治療選擇。

       而這場(chǎng)競(jìng)逐賽的最終贏家，將是那些能夠提供真正突破性治療方案的藥企，同時(shí)也將是那些能夠從治療中獲得實(shí)質(zhì)性改善的患者。