就像世界杯代表足球最高競技水平，金球獎代表球員最高個人榮譽，勞倫斯獎代表運動員“譬如北辰”的至尊地位一樣，美國癌癥研究協(xié)會(American Association for Cancer Research, AACR) 年會也是全球癌癥研究領域最重要的會議。
它吸引了來自世界各地的頂 尖科學家、醫(yī)生、學者、行業(yè)專家和政策制定者。這個年會為參與者提供了一個交流最新研究成果、分享創(chuàng)新理念、建立合作關系的平臺。AACR年會是了解最新的癌癥治療技術、藥物研發(fā)進展和診斷方法的重要渠道。
各種新型療法和技術在年會上展示和討論，加速這些技術的轉化并澤被患者。AACR年會還提供了討論癌癥政策、醫(yī)療保健體系和公共衛(wèi)生問題的平臺。政策制定者和公眾利益相關者可以借此了解最新的科學進展，并采取相應的政策行動，以改善癌癥防治和治療。
2024年的AACR年會于4月5日至10日在加州圣迭戈召開。吸引了全球頂 尖的腫瘤學專家與生物制藥和生物科技公司代表。會議中討論的一個重點話題是腫瘤學產(chǎn)品的模態(tài)選擇。開發(fā)商在選定了適應癥和靶標之后，應該開發(fā)小分子還是生物大分子藥物？
制藥行業(yè)表示，腫瘤學產(chǎn)品開發(fā)在《降低通貨膨脹法案》(IRA) 出臺后風險增加。IRA賦予了醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心 (CMS) 就Medicare涵蓋的藥物進行價格談判的權力，而且對小分子和生物制劑采取了區(qū)分對待的政策，即小分子藥物批準九年之后將接受與CMS的價格談判，而留給生物制劑的時間是13年。
長期的癌癥藥物開發(fā)計劃通常涉及制藥公司在癌癥治療的后期線進行藥物測試，然后才轉移到更長、更大規(guī)模的早期治療線上進行更大規(guī)模的研究，這些研究對象具有更大的患者人群和市場規(guī)模。但制藥公司聲稱，IRA的規(guī)定影響了他們的開發(fā)計劃，尤其是對小分子腫瘤學產(chǎn)品的開發(fā)，制藥公司可能會面臨無法收回研發(fā)成本的窘迫。
盡管如此，強生的副總裁Robert Radinsky和AZ的腫瘤研發(fā)商業(yè)開發(fā)總監(jiān)Polly Brown認為，IRA并沒有降低各自公司在開發(fā)小分子腫瘤學產(chǎn)品上的興趣，但他們可能會選擇改變合作協(xié)議的財務和商業(yè)條款。
Brown稱，無論IRA制定的規(guī)則如何，無論小分子交易的經(jīng)濟效益是否可能與生物制劑存在不同，AZ都將追求更優(yōu)異的科學表現(xiàn)。AZ的策略是通過聯(lián)合療法來實現(xiàn)小分子模態(tài)藥物的最大價值。即使開發(fā)商只有九年的價格自由期，也可以將小分子藥物與腫瘤免疫藥物聯(lián)合使用。這可能會改變開發(fā)商臨床計劃，開發(fā)商有可能會選擇更早地對小分子藥物進行更高風險的開發(fā)計劃。
AACR年會上的一個顯著趨勢是，制藥公司普遍表達了將新藥盡早移入早期治療線的規(guī)劃。這是指在癌癥發(fā)現(xiàn)初期或病情尚未進展到晚期階段時采取的治療措施，目的是盡早控制疾病并提高治愈率。
相比之下，后期治療線則是指在癌癥已經(jīng)進展到晚期階段或復發(fā)時采取的治療方案。例如進行三線單臂試驗在批準范圍內(nèi)獲批的可能性較大，但如果在一線療法中使用CDK4/6抑制劑和一種新藥聯(lián)合療法的話，工作量將會非常巨大。
與會者指出，接受CDK4/6抑制劑治療的一線乳腺癌患者的無進展生存期(PFS)可能約為三年。為了展示PFS和總體生存益處，測試一種新型療法與抗CDK4/6藥物的聯(lián)合使用將需要進行的臨床試驗，對于沒有大型制藥公司合作伙伴的小公司來說，時間太長、費用太高。
分析人員認為，開發(fā)這種小分子腫瘤產(chǎn)品的規(guī)模較小的生物制藥和科技公司，在新形勢下為了收回開發(fā)成本，可能需要選擇走與大型制藥公司合作開發(fā)的道路。
以AZ為例，我們從他們的資產(chǎn)模態(tài)分布來揣摩他們在腫瘤學產(chǎn)品開發(fā)中的策略。2023年，AZ的全球腫瘤業(yè)務增長了19%，收入達到184.5億美元，排名全球第四（表1）。AZ的腫瘤學重磅產(chǎn)品包括Tagrisso（osimertinib）、Imfinzi（durvalumab）、Lynparza（olaparib）和 Calquence（acalabrutinib）。按收入計算，腫瘤學是AZ最大的治療領域，占銷售額的 40%。
表1. 2023年全球腫瘤學產(chǎn)品銷售額排名榜
阿斯利康的腫瘤學資產(chǎn)涵蓋廣泛，包括抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、免疫腫瘤藥物、雙特異性抗體、細胞療法以及最近開展的放射 性藥物。盡管小分子藥物可能不是AZ未來的主要開發(fā)方向（AZ在開發(fā)ADC上投入了相當?shù)钠诖c投資），但從其三期資產(chǎn)管線來看，的確包含不少小分子藥物與其它模態(tài)的腫瘤學產(chǎn)品的聯(lián)合療法（表2）。
表2. AZ腫瘤學3期管線
從表2可見，阿斯利康的小分子腫瘤學資產(chǎn)Camizestran，Ceralasertib和Palbociclib（圖1）分別是SERD(選擇性雌激素受體降解劑) 、ATR抑制劑和CDK4/6抑制劑，但在大多數(shù)的3期腫瘤學研究中以聯(lián)合療法的形式進行研究。
圖1. 阿斯利康小分子腫瘤學資產(chǎn)化學結構。
其中Camizestrant與CDK4/6抑制劑的組合用于HR陽性、HER2陰性并且具有ESR1基因突變（ESR1m）乳腺癌一線療法；Camizestrant與Palbociclib的聯(lián)合療法用于HR陽性、HER2陰性乳腺癌的一線療法；Ceralasertib和Imfinzi（度伐利尤單抗）聯(lián)合療法針對非小細胞肺癌。Camizestrant也擁有兩項單獨的III期乳腺癌試驗。
從AACR年會傳達出的信息以及全球第四大腫瘤學藥物開發(fā)商AZ來看，小型生物制藥公司在未來開發(fā)小分子腫瘤藥物的進程中，可能會越來越倚重于同大公司的合作開發(fā)。
而大型制藥公司在從中小公司引進小分子項目的同時，可能會越來越傾向于針對腫瘤一線治療，并且尋求小分子藥物與自己管線或者上市資產(chǎn)進行組合療法，實現(xiàn)更高的選擇性或更優(yōu)療效。
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