近日，天辰生物在2024年世界腎臟病大會（WCN）上，首次展示了全球首 創(chuàng)的補體雙功能抗體LP-005的最新研究數(shù)據(jù)。LP-005是一款靶向C5/C3的雙特異性抗體，目前處于Ⅰ 期臨床階段，正在探索其用于IgA腎病（IgAN），陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)等相關(guān)補體介導(dǎo)的疾病。
LP-005是基于公司InCibitorTM技術(shù)平臺開發(fā)的一種新型雙功能補體抗體融合蛋白，可同時抑制補體 C5 與 C3。它與人 C5 補體蛋白特異性結(jié)合，阻止其裂解為 C5a 和 C5b，從而不能形成膜攻擊復(fù)合物，減少血栓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，防止突破性溶血事件的發(fā)生，同時抑制 C3 來避免血管外溶血的發(fā)生。該藥物兼具一個月給藥一次（Q4W）的便利性優(yōu)勢，有潛力成為同類最 佳的候選藥物。
臨床前實驗結(jié)果顯示，LP-005 具有對補體多條通路均具有較強的抑制能力，并表現(xiàn)出明顯高于競品的生物學(xué)活性，在某些疾病上有潛力獲得更好的治療效果。
本次會議中展出的數(shù)據(jù)顯示：
與eculizumab、ravulizumab、crovalimab、pozelimab 和 narsoplimab 相比，LP-005 對 CP、AP 和 LP 具有最有效的抑制作用。
與 Antibody-fH 融合和 POT-4 (APL-1) 相比，LP-005在 C3b 測定中也具有最有效的抑制作用。
在針對猴子 PK/PD 研究中，當(dāng)與相同的 C5 抗體融合時，與天然 fH 1-5 片段相比，LP-005顯示出更好的 PK/PD 特性。
LP-005在健康志愿者中的I期研究將于2024年第二季度在中國完成，更多臨床數(shù)據(jù)將于 9 月舉行的 2024 年歐洲補體人類疾病會議上公布。此外，針對 IgAN和 PNH的 II 期研究將于 2024 年第二季度啟動，針對神經(jīng)病學(xué)和眼科的其他適應(yīng)癥也在計劃開發(fā)中。
補體是存在于血清和組織液中的一類不耐熱，且具有酶活性的蛋白質(zhì)網(wǎng)路，由30多種蛋白質(zhì)組成，其活化過程表現(xiàn)為一系列絲氨酸蛋白酶的級聯(lián)酶解反應(yīng)。補體系統(tǒng)在激活之后參與機體的特異性和非特異性免疫機制,表現(xiàn)為抗微生物防御反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及介導(dǎo)免疫病理的損傷性反應(yīng)。
補體只有被激活后才具有生理活性，激活途徑有3條，分別為經(jīng)典途徑、旁路途徑和MBL途徑，3條途徑既各自獨立又相互交叉，具體機制為：
經(jīng)典途徑：又稱第一途徑，以抗原抗體復(fù)合物作為激活物，結(jié)合C1q后順序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2a）及C5轉(zhuǎn)化酶（C4b2a3b），進一步介導(dǎo)級聯(lián)放大反應(yīng)，C5在C5轉(zhuǎn)化酶的作用下裂解為C5和C5b，C5b與細(xì)胞膜和C6、C7，形成C5b67復(fù)合物，進而與C8、C9分子聯(lián)結(jié)成C5b6789復(fù)合體，即為攻膜復(fù)合體，造成細(xì)胞膜溶解。由于抗體的形成需要特異性的免疫應(yīng)答，因此經(jīng)典途徑一般在感染后期發(fā)揮作用。
旁路激活途徑：又稱第二途徑，以病原微生物細(xì)胞壁成分脂多糖等作為激活物，直接激活補體C3，在B因子、D因于的參與下形成C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb）及C5轉(zhuǎn)化酶（C3bBb3b）并裂解C5，后續(xù)攻膜階段與經(jīng)典途徑相同。旁路激活途徑不依賴于特異性抗體的形成，所以可在感染早期為機體提供有效的防御機制。
MBL途徑：又稱凝集素途徑，由急性炎癥期產(chǎn)生的甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）與病原體結(jié)合后啟動激活，對經(jīng)典途徑和旁路途徑具有交又促進作用，可在感染早期或初次感染中發(fā)揮作用。
正常情況下，機體內(nèi)補體系統(tǒng)各成分含量相對穩(wěn)定，適時、適度地被激活而發(fā)揮生物學(xué)功能。但在某些情況下，補體異常能參與某些疾病的發(fā)生發(fā)展。遺傳性補體成分缺陷會導(dǎo)致補體激活障礙，從而引發(fā)嚴(yán)重的病理后果；而補體異常激活也可導(dǎo)致某些免疫性疾病，比如超敏反應(yīng)及自身免疫病等。
C1INH缺陷：可引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫，屬常染色體顯性遺傳。C1INH缺陷導(dǎo)致C1活化失控，促使C4和C2裂解增多，產(chǎn)生大量的C2a，C2a具有激肽樣作用，能使血管擴張、毛細(xì)血管通透性增高，導(dǎo)致皮膚黏膜水腫。
膜結(jié)合補體調(diào)節(jié)蛋白缺乏：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者的紅細(xì)胞和其他細(xì)胞不能表達膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（DAF和CD59等），以致自身細(xì)胞表面C3轉(zhuǎn)化酶及MAC的形成失控，導(dǎo)致細(xì)胞膜失去保護，易遭補體攻擊而破壞。紅細(xì)胞對膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的缺乏特別敏感，故患者易出現(xiàn)血管內(nèi)溶血、靜脈血栓形成等，常伴反復(fù)發(fā)作的血紅蛋白尿和持久性貧血。
紅細(xì)胞表面CR1表達減少：可導(dǎo)致循環(huán)IC清除障礙，從而引起某些自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
補體異常激活疾?。耗I小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、老年癡呆等。
三條補體激活途徑具有共同的末端通路，即C5在C5轉(zhuǎn)化酶的作用下可以裂解成C5a和C5b。補體蛋白C5是末端通路的核心蛋白，下游C5a蛋白也是急性感染、組織損傷炎癥早期出現(xiàn)的最強因子，被公認(rèn)為是廣譜炎性放大器，C5a蛋白的受體即C5aR與其相互作用，介導(dǎo)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，C5a/C5aR是抑制促炎進程的重要靶點。除靶向C5外，少部分公司選擇靶向C1、C2、C3，其余的還包括B因子，D因子等等。
部分處于臨床以上階段的補體創(chuàng)新藥
圖片來源：凱萊英藥聞
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