進(jìn)入2024年以來，三家Biotech的多輪融資將酪氨酸激酶2（TYK2）靶點的熱度再次點燃。2024年1月，Sudo Biosciences宣布完成了第二次B輪融資，并在2月額外籌集了3000萬美元，使這家TYK2開發(fā)公司的B輪融資額達(dá)到了1.47億美元。
同樣在1月份，TYK2公司Myrobalan Therapeutics宣布完成2400萬美元的A輪融資，用于開發(fā)口服神經(jīng)修復(fù)療法，包括用于減少神經(jīng)炎癥的TYK2變構(gòu)抑制劑。
2024年3月，一家開發(fā)口服療法的臨床階段生物制藥公司Alumis宣布完成2.59億美元C輪融資。據(jù)Fierce Biotech統(tǒng)計，這是2024年迄今為止私營生物技術(shù)公司獲得的最大融資金額。而此次融資主要用于TYK2抑制劑ESK-001以及A-005的研發(fā)。值得一提的是，ESK-001最初由中國創(chuàng)新藥企海思科研發(fā)。
那么，TYK2有何魅力，使得布局藥企能夠逆勢多輪融資？
01.難逃黑框警告的JAK抑制劑
談到TYK2，就不得不提JAK。TYK2是JAK家族的一員，由于發(fā)現(xiàn)時間早，當(dāng)時還沒有JAK家族的概念，所以并沒有按照J(rèn)AK的命名方式，因此，TYK2成為了整個家族里的“異類”。JAK全稱為Janus Kinase，共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個家族成員。其中JAK1、JAK2和TYK2在人體各組織細(xì)胞中均有表達(dá)，JAK3主要表達(dá)于各造血組織細(xì)胞。
作為JAK-STAT信號通路的核心，JAK家族激酶參與了細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種重要的生物學(xué)過程。因此，只要抑制JAK激酶，就可以阻礙相關(guān)腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生。
進(jìn)入21世紀(jì)以來，JAK激酶家族成為藥物研發(fā)的熱點，也取得了不少成果。2011年11月，全球第一款JAK抑制劑Ruxolitinib（蘆可替尼）獲FDA批準(zhǔn)上市，由Incyte和諾華公司聯(lián)合開發(fā)，用于治療中高危骨髓纖維化患者。截至目前，全球共有11款JAK抑制劑成功獲批上市。
全球已獲批上市JAK抑制劑
圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)
已獲批上市的JAK抑制劑基本分為兩代，第一代是非選擇性JAK抑制劑，同時靶向2個及以上JAK靶點，在展現(xiàn)出強大療效的同時，由于脫靶效應(yīng)較為嚴(yán)重，也引起了包括嚴(yán)重感染、腫瘤在內(nèi)的多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此被FDA給予黑框警告；為了降低不良反應(yīng)，艾伯維、BMS等相繼推出第二代高抑制劑性JAK抑制劑，提高了對JAK1-3中特定一或二個亞型的選擇性抑制，相較于第一代JAK抑制劑，其心血管、感染風(fēng)險等均顯著降低，但仍難逃FDA的黑框警告。
基于此，針對性的研發(fā)選擇性更強的JAK抑制劑就成為各大藥企迭代的方向。隨著2022年9月，BMS的TYK2抑制劑Deucravacitinib（氘可來昔替尼，Sotyktu）獲FDA批準(zhǔn)上市，成為目前唯一一款不附帶任何黑框警告的JAK抑制劑。自此，屬于TYK2靶點的想象空間，展開了。
02.TYK2為何能逃脫家族宿命？
從靶點來說，與JAK1-3家族成員參與更廣泛的全身信號通路不同，TYK2幾乎只影響免疫相關(guān)信號傳導(dǎo)，比如僅能介導(dǎo)IL-23、IL-12和I型干擾素等細(xì)胞因子，促進(jìn)IL-17、IL-23等炎癥性細(xì)胞因子的生成（自免關(guān)鍵通路），對其他細(xì)胞因子干擾較小，因此成藥安全性高。
除了靶點本身的作用機(jī)制外，變構(gòu)抑制劑的出現(xiàn)也助TYK2找到了制勝之道。
JAK家族中的四個成員JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2都有同源結(jié)構(gòu)域（JH）組成，其中JH1結(jié)構(gòu)域也稱為激酶域，負(fù)責(zé)與ATP結(jié)合，調(diào)控JAK激酶活性。此前開發(fā)的JAK抑制劑多采用競爭性抑制，即通過與JH1結(jié)構(gòu)域結(jié)合，來阻止其與ATP結(jié)合，從而抑制JAK激酶活化。由于不同JAK家族成員的JH1結(jié)構(gòu)域高度相似，因此很容易產(chǎn)生脫靶現(xiàn)象，產(chǎn)生毒副作用。
與JAK1-3成員不同的是，TYK2具有一個獨特的JH2結(jié)構(gòu)域，即調(diào)控JH1激酶活性的偽激酶結(jié)構(gòu)域。根據(jù)JAK-STAT信號通路機(jī)制，JAK家族激酶需要先與ATP結(jié)合并磷酸化，才能激活下游的JAK-STAT信號通路傳導(dǎo)炎癥信號。
那么如果有小分子配體結(jié)合到TYK2的JH2結(jié)構(gòu)域，就能夠使活性結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象發(fā)生變化，使其無法和ATP結(jié)合。這種機(jī)制就是“變構(gòu)抑制”的起效原理。而且TYK2的JH2結(jié)構(gòu)域十分獨特，因此專門針對它的小分子配體不太會像競爭性抑制劑那樣脫靶到其他JAK家族成員。
BMS的Deucravacitinib即是全球首 個TYK2 JH2抑制劑。其通過與TYK2的JH2結(jié)合，使TYK2呈非活性構(gòu)象，進(jìn)而只阻斷TYK2所支配的IL-23、 IL-12和I型干擾素的信號傳導(dǎo)，并不會抑制其他的JAK通路，在保持藥效的基礎(chǔ)上避免了JAK1-3相關(guān)的不良反應(yīng)。
03.TYK2抑制劑，大有可為
Deucravacitinib于2022年獲FDA批準(zhǔn)上市后迅速放量，BMS預(yù)測其銷售峰值有望達(dá)到40億美元。Deucravacitinib給JAK抑制劑的開發(fā)帶來了革命性的變化。
目前，國內(nèi)外已有多家藥企布局TYK2賽道。如武田在2022年12月豪擲60億美元從Nimbus Therapeutics手中收購一款在研TYK2變構(gòu)抑制劑TAK-279，首付款就高達(dá)40億美元。去年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑塊狀銀屑病患者中的IIb期臨床結(jié)果：該研究達(dá)到其主要和次要終點。目前，TAK-279正在進(jìn)行一項評估其治療中至重度斑塊狀銀屑病的療效、安全性和耐受性的III期臨床研究。
輝瑞在TYK2抑制劑的研發(fā)上選擇了雙靶點抑制劑來提高療效。其在研產(chǎn)品Brepocitinib是一款JAK1/TYK2雙重抑制劑，可與TYK2和JAK1催化結(jié)構(gòu)域中的活性位點結(jié)合。目前，Brepocitinib在研的適應(yīng)癥有十余種。
在海外眾多藥企進(jìn)行布局的同時，國內(nèi)也有不少藥企跟進(jìn)。如前面提到的TYK2變構(gòu)抑制劑ESK-001，原本由本土藥企海思科研發(fā)。2021年3月，海思科下屬子公司FT集團(tuán)以首付6000萬美元，潛在交易1.2億美元里程碑，將ESK-001所屬專利和權(quán)益轉(zhuǎn)讓給了Alumis公司。
今年3月，Alumis公司在美國皮膚病學(xué)會 (AAD) 年會上公布了ESK-001用于治療中重度斑塊狀銀屑病患者的II期臨床結(jié)果。總體來看，研究達(dá)到主要終點和所有關(guān)鍵次要終點，藥物安全性良好。
諾誠健華在TYK2賽道中研發(fā)進(jìn)度較為靠前。其在研TYK2抑制劑ICP-332在中重度特應(yīng)性皮炎患者中的II期臨床試驗已取得積極結(jié)果，是目前全球特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥進(jìn)度靠前的TYK2抑制劑。此外，諾誠健華還有一款TYK2變構(gòu)抑制劑ICP-488，適應(yīng)癥為銀屑病，目前處于臨床I期。
國內(nèi)還有高光制藥的TLL-018（JAK1/TYK2抑制劑）、啟元生物的QY201（JAK1/TYK2抑制劑）、愛科諾生物的AC-201（JAK1/TYK2抑制劑）、益方生物的D-2570（TYK2抑制劑）、安銳生物的ARTS-011（TYK2抑制劑）等處于II期臨床階段。
TYK2抑制劑目前是多種嚴(yán)重炎癥和自身免疫性疾病的重點開發(fā)方向。據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，到2030年，僅中國自免藥物市場規(guī)模就達(dá)到230億美元。在這片波瀾壯闊的藍(lán)海市場中，沒有黑框警告的TYK2抑制劑，將大有可為。
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