2024年2月1日，默沙東公布2023年業(yè)績，其當(dāng)家花旦Keytruda（帕博利珠單抗，俗稱K藥）迎來歷史性高光時刻，全年營收250.11億美元，榮登2023年“藥王”寶座。

       不過默沙東并非高枕無憂。一方面，諾和諾德的司美格魯肽2023年銷售額已達(dá)212億美元，且增長勢頭強(qiáng)勁，未來極有可能超越K藥成為新藥王。另一方面，K藥的一些關(guān)鍵專利將在2028年到期，目前其生物類似藥來勢洶洶，布局廠家不乏安進(jìn)、山德士等巨頭。內(nèi)憂外患下，K藥有可能成為史上“最短命藥王”。那么，默沙東為保衛(wèi)K藥做了哪些嘗試？

       虎視眈眈的生物類似藥

       據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已有近10家藥企的K藥生物類似藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，最快的已進(jìn)入III期臨床。今年3月15日，安進(jìn)在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了K藥生物類似藥ABP 234的III期臨床試驗(yàn)。該研究計劃入組927例晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，預(yù)計2027年10月完成。

       無獨(dú)有偶，去年12月1日，仿制藥巨頭山德士登記了一項K藥生物類似藥GME751與K藥的頭對頭臨床試驗(yàn)，將在需要K藥輔助治療的已切除晚期黑色素瘤患者中對GME751與K藥進(jìn)行比較。

       同年12月7日，山德士再次登記了一項GME751的III期頭對頭試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在比較GME751和K藥在未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中的有效性、安全性和免疫原性。試驗(yàn)計劃入組720例患者，按1:1的比例隨機(jī)接受GME751或K藥聯(lián)合化藥治療。以上兩項試驗(yàn)均預(yù)計將于2026年完成。

       另外，三星Bioepis也加入了K藥生物類似藥的競爭行列。三星Bioepis原由三星生物與渤健公司共同成立，后渤健公司將三星Bioepis股權(quán)出售給三星生物。三星Bioepis主要聚焦于生物類似藥研發(fā)，目前產(chǎn)品已經(jīng)覆蓋依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、雷珠單抗等6大品類。

       今年2月21日，三星Bioepis宣布啟動K藥生物類似藥SB27的I期臨床試驗(yàn)，旨在比較SB27與K藥在完全切除和輔助鉑類化療后的II-IIIA期NSCLC患者中的藥代動力學(xué)、療效、安全性等。

       視線回到國內(nèi)，今年2月底，百奧泰在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了K藥生物類似藥BAT3306一線治療非鱗狀NSCLC的III期臨床試驗(yàn)，計劃入組676例NSCLC患者，試驗(yàn)主要終點(diǎn)包括藥代動力學(xué)、臨床等效性等，預(yù)計將于2027年初步完成該試驗(yàn)。

       去年12月，齊魯制藥也在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了其K藥生物類似藥QL2107的I期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)計劃入組168例健康志愿者，預(yù)計2024年6月完成。除此之外，復(fù)宏漢霖也申報了K藥類似藥HLX17的臨床試驗(yàn)。

       目前無論是海外還是國內(nèi)，盯著K藥生物類似藥的企業(yè)都不在少數(shù)。倘若未來幾年生物類似藥產(chǎn)品順利上市，K藥的市場份額將很快被蠶食，K藥保衛(wèi)戰(zhàn)迫在眉睫。那么為保藥王之位，默沙東做了哪些嘗試？

       拓展適應(yīng)癥

       事實(shí)上，自2014年K藥首次獲FDA批準(zhǔn)以來，默沙東一直不曾停下拓展其適應(yīng)癥的腳步。截至目前，K藥已在美國獲批約40項適應(yīng)癥，覆蓋黑色素瘤、肺癌、肝癌、頭頸癌等多個瘤種，在中國也獲批十余項適應(yīng)癥。

       K藥在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥

       圖片來源：公開資料

       打造K藥基石屬性，探索聯(lián)合治療模式

       在拓展適應(yīng)癥過程中，聯(lián)合療法是重要維度。據(jù)悉，默沙東在高達(dá)1600多項臨床試驗(yàn)中研究K藥聯(lián)合各種治療方案在不同瘤種中的作用，包括與溶瘤病毒、ADC、mRNA腫瘤疫苗等的聯(lián)合使用。

       2020年7月，默沙東與溶瘤病毒領(lǐng)域明星公司Oncorus開展臨床試驗(yàn)合作，以評估Oncorus的ONCR-177聯(lián)合K藥治療晚期和/或難治性皮膚、皮下或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)實(shí)體瘤患者的效果。不過該聯(lián)用療法的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果并不盡如人意，隨后該管線被砍。

       在與ADC聯(lián)合方面，K藥聯(lián)合安斯泰來的靶向Nectin-4 ADC產(chǎn)品維恩妥尤單抗（Padcev），在一線治療尿路上皮癌中降低53%的死亡風(fēng)險，佐證了K藥與ADC聯(lián)合的效果。目前，該聯(lián)合方案用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）的補(bǔ)充生物制品許可申請（sBLA）獲FDA優(yōu)先審評，PDUFA日期為2024年5月9日。

       由于ADC聯(lián)用可成為K藥的強(qiáng)力輔助，因此默沙東將重金砸向ADC領(lǐng)域。于是就有了默沙東與科倫博泰的3次牽手，以及與第一三共220億美元的合作。圍繞ADC，默沙東共達(dá)成了8項交易。

       日前，默沙東在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了兩項MK-2870的全球III期臨床試驗(yàn)，分別用來評估MK-2870單藥或聯(lián)用K藥在特定類型乳腺癌和NSCLC患者中的療效。

       MK-2870是科倫博泰研發(fā)的一款靶向Trop2的ADC 產(chǎn)品，由靶向Trop2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的連接子和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組合而成。

       此次注冊的兩項臨床試驗(yàn)分別是將MK-2870與K藥聯(lián)用頭對頭對比K藥，用于輔助治療既往接受新輔助K藥與含鉑雙藥化療且手術(shù)后未達(dá)到病理完全緩解的NSCLC患者（可切除的II期-IIIB期），計劃入組780例患者，預(yù)計2034年2月初步完成。另一項研究則是評估MK-2870單藥或聯(lián)合K藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計劃入組1200例患者，預(yù)計在2027年7月初步完成。

       除了上述兩項聯(lián)用療法外，K藥還與吉利德的Trop2 ADC Trodelvy聯(lián)用開展一線治療三陰性乳腺癌（TNBC）和NSCLC的臨床試驗(yàn)。2022年，K藥又再次聯(lián)手阿斯利康/第一三共的Trop2 ADC DS-1062（Dato-DXd），沖擊PD-L1低表達(dá)NSCLC。值得一提的是，這些研究的對照組均為K藥單藥。

       未來K藥將與ADC擦出什么樣的火花，值得期待。

       在與mRNA腫瘤疫苗聯(lián)用方面，2023年12月，默沙東宣布啟動III期INTerpath-002研究，該研究旨在評估Moderna的腫瘤mRNA疫苗mRNA-4157聯(lián)合K藥輔助治療完全切除的II、IIIA或IIIB期NSCLC患者的有效性與安全性。

       mRNA獨(dú)有的優(yōu)勢在腫瘤領(lǐng)域極具想象空間，與K藥聯(lián)合，或許可成為下一個癌癥治療范式。除此之外，腫瘤電場、TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法）、微生物、CAR-M（嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞）等前沿療法也出現(xiàn)在K藥聯(lián)用方案中。

       向疾病早期邁進(jìn)，加注輔助治療賽道

       2023年10月，默沙東發(fā)布了K藥在早期NSCLC治療的III期臨床數(shù)據(jù)。在這項名為KEYNOTE-671的III期臨床試驗(yàn)中，K藥用于可切除的II期、IIIA 期或IIIB期NSCLC圍手術(shù)期治療達(dá)到了主要終點(diǎn)OS。

       基于此項研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了K藥與含鉑化療聯(lián)用作為術(shù)前新輔助治療，并在術(shù)后單藥作為輔助治療，用于治療可切除NSCLC患者。此外，默沙東還在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、TNBC等領(lǐng)域進(jìn)一步探索K藥早期治療的潛力。

       K藥邁入疾病早期階段，預(yù)示著其適應(yīng)癥范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。如今看來，默沙東已把持續(xù)拓寬K藥聯(lián)用療法，作為K藥破局的“利器”。最終能在多大程度上延長K藥的生命周期，仍待觀察?？傊?，K藥的衛(wèi)冕之路仍任重道遠(yuǎn)。