2024年5月10日，近日，勃林格殷格翰發(fā)布了BI 764524的I/IIa期研究HORNBILL的積極數(shù)據(jù)，該研究是第一個(gè)探索糖尿病黃斑缺血（DMI）治療選擇的研究。研究發(fā)現(xiàn)，BI 764524單次和多次玻璃體內(nèi)給藥后耐受性良好，研究達(dá)到其主要安全性終點(diǎn)，并顯示出潛在療效的早期跡象[1]。

       DMI是糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的一種常見(jiàn)的、不可逆的并發(fā)癥，可能導(dǎo)致失明[1],[2],[3],[4]。當(dāng)中央視網(wǎng)膜的感光組織長(zhǎng)時(shí)間未能獲得足夠的血液供應(yīng)時(shí)，就有可能發(fā)生DMI。DMI目前尚無(wú)獲批療法。

       當(dāng)前，晚期DR的標(biāo)準(zhǔn)治療包括玻璃體內(nèi)抗VEGF治療或侵入性激光治療。然而，一些患者盡管接受了這些治療，病情仍出現(xiàn)進(jìn)展[5]。BI 764524的作用機(jī)制新穎，通過(guò)抑制Sema3A通路使缺血區(qū)域血管再生，可能克服抗VEGF和激光治療的局限性[1]。

       斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院拜爾斯眼科研究所眼科及醫(yī)學(xué)和兒科學(xué)教授兼本試驗(yàn)的主要和協(xié)調(diào)研究者Quan Dong Nguyen（MD, MSc, FARVO, FASRS）表示，"HORNBILL研究的結(jié)果非常鼓舞人心。研究結(jié)果表明可能存在一條早期干預(yù)途徑，這條途徑可能降低糖尿病視網(wǎng)膜病變患者發(fā)生危及視力的不可逆并發(fā)癥（如DMI）的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能預(yù)防這種并發(fā)癥的發(fā)生。視網(wǎng)膜無(wú)灌注是糖尿病視網(wǎng)膜病變患者發(fā)生視力喪失的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。然而，在HORNBILL研究之前，尚未將視網(wǎng)膜無(wú)灌注作為潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行探索。"

       勃林格殷格翰視網(wǎng)膜健康負(fù)責(zé)人Ulrike Graefe-Mody（Ph.D.）表示，"視網(wǎng)膜疾?。ㄈ缣悄虿∫暰W(wǎng)膜病變和DMI）帶來(lái)的視力喪失對(duì)生活質(zhì)量具有破壞性影響。今天分享的研究結(jié)果是在實(shí)現(xiàn)我們?cè)妇暗姆较蛏线~出的重要一步，我們的愿景是開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)治療方案，在不可逆損傷發(fā)生之前，在正確的時(shí)間為正確的患者提供正確的治療，以阻止視力喪失。我們將啟動(dòng)一項(xiàng)IIb期研究，進(jìn)一步探索BI 764524的安全性和療效。"

       HORNBILL是在2024年視力與眼科研究協(xié)會(huì) (ARVO) 年會(huì)上勃林格殷格翰展示的23篇摘要之一，這23篇摘要涵蓋了勃林格殷格翰的視網(wǎng)膜健康項(xiàng)目組合，包括視網(wǎng)膜無(wú)灌注和糖尿病視網(wǎng)膜病變、地圖狀萎縮和新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的其他研究。

       關(guān)于HORNBILL研究

       HORNBILL研究由兩部分組成（單次給藥劑量遞增[SRD]：N=12；多次給藥[MD]：N=31），兩部分均達(dá)到其主要安全性終點(diǎn)，即發(fā)生劑量限制性不良事件（SRD）和治療相關(guān)不良事件（MD）的患者人數(shù)[1]。該研究還達(dá)到了其預(yù)設(shè)的早期療效標(biāo)準(zhǔn)，即第16周時(shí)中心凹無(wú)血管區(qū)面積相較于假注射組達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)（p<0.2）[1]。這表明BI 764524可能對(duì)改善視網(wǎng)膜無(wú)灌注產(chǎn)生積極影響，并且可能阻止微血管進(jìn)一步缺失[1]。即將進(jìn)行的CRIMSON試驗(yàn)是一項(xiàng)IIb期試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步評(píng)估BI 764524在DR患者中的安全性和療效，該研究將在今年晚些時(shí)候開(kāi)始招募受試者。

       關(guān)于試驗(yàn)（NCT04424290）

       這項(xiàng)I/IIa期試驗(yàn)評(píng)估了BI 764524在既往接受過(guò)全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）伴糖尿病黃斑缺血（DMI）患者中的耐受性[1]。本試驗(yàn)包括兩部分，首先進(jìn)行單次給藥劑量遞增（SRD）部分，隨后進(jìn)行多次給藥（MD）部分，BI 764524的給藥途徑為玻璃體內(nèi)注射[1]。

       單次給藥劑量遞增部分

       在非隨機(jī)、開(kāi)放性、SRD部分，12例患者接受了玻璃體內(nèi)BI 764524給藥，劑量如下：0.5（n=3）、1.0（n=3）或2.5 mg（n=6）[1]。主要終點(diǎn)是發(fā)生劑量限制性事件（DLE）的患者人數(shù)；次要終點(diǎn)是發(fā)生藥物相關(guān)不良事件（AE）和任何眼部AE的患者人數(shù)[1]。

       SRD部分患者的平均年齡為61.8歲[1]。SRD部分未報(bào)告DLE[1]。4例患者的研究眼發(fā)生5起眼部AE，均與研究藥物不相關(guān)。最高試驗(yàn)劑量（BI 764524 2.5 mg）確立了安全性，因此應(yīng)用于MD部分[1]。

       多次給藥部分

       在隨機(jī)、設(shè)盲、假注射對(duì)照、MD部分，31例患者每隔4周（基線、第4周和第8周）共接受三次玻璃體內(nèi)BI 764524 2.5 mg給藥（n=21）或假注射（n=10），隨后接受為期14周的隨訪，直至第22周研究結(jié)束[1]。主要終點(diǎn)是發(fā)生藥物相關(guān)AE的患者人數(shù)；次要終點(diǎn)包括發(fā)生眼部AE的患者人數(shù)、中心凹無(wú)血管區(qū)（FAZ）面積較基線的變化，最 佳矯正視力（BCVA）和中央視網(wǎng)膜厚度（CRT）[1]。

       MD部分患者的平均年齡為59.5歲[1]。7例患者發(fā)生眼部AE（研究眼；BI 764524組3例患者發(fā)生4起AE，假注射組4例患者發(fā)生6起AE），其中1起AE被報(bào)告為與研究藥物相關(guān)（玻璃體飛蛾癥）[1]。此外，還發(fā)生1起全身性AE（研究者認(rèn)為事件加重與研究藥物相關(guān)）。無(wú)眼內(nèi)炎癥或閉塞性視網(wǎng)膜血管炎病例[1]。

       基線時(shí)，平均BCVA為65.2個(gè)字母，平均FAZ面積為0.65 mm，平均CRT為252 mm[1]。HORNBILL研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的早期療效標(biāo)準(zhǔn)，即第16周時(shí)FAZ面積相較于假注射組達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)（p<0.2）。在較短的試驗(yàn)期內(nèi)，其他次要療效終點(diǎn)未顯示相關(guān)變化。

       關(guān)于BI 764524

       BI 764524是一種人源化單克隆抗Sema3A抗體，預(yù)期可使缺血區(qū)域的血管再生，并減少視網(wǎng)膜滲漏，有望解決視網(wǎng)膜疾病中的視網(wǎng)膜無(wú)灌注問(wèn)題。該化合物由勃林格殷格翰發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)，是該公司視網(wǎng)膜疾病研發(fā)項(xiàng)目組合的一部分。

       關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病黃斑缺血

       每3例糖尿病患者中就有1例受到糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響，該疾病構(gòu)成了工作年齡段成人視力喪失的主要原因。這是一種發(fā)病率不斷增長(zhǎng)的流行病，預(yù)計(jì)其發(fā)病率會(huì)隨著全球糖尿病發(fā)病率的升高而不斷增長(zhǎng)。糖尿病黃斑缺血（DMI）是糖尿病視網(wǎng)膜病變的一種并發(fā)癥，可能引起緩慢進(jìn)展的不可逆視力喪失。

       參考文獻(xiàn)

       [1] Nguyen QD, Jhaveri C, Habib MS.Oral presentation at the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2024.Abstract number: 959

       [2]Marques IP, et al. Diabetes 2019;68:648–653

       [3] Sim DA, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:2353–2360

       [4] Tey KY, et al. Eye Vis (Lond) 2019;6:37

       [5] Ip MS, et al. Ophthalmology 2014;122:367–374