由于結(jié)構(gòu)決定功能，因此本文將介紹抗體的作用機(jī)制，另外，與傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物相比，淺析以單抗分子為代表的現(xiàn)代抗體藥物的優(yōu)缺點(diǎn)。

       01

       抗體的作用機(jī)制

       圖1 單克隆抗體的結(jié)構(gòu)和功能

       （來源：Structure and function of monoclonal antibodies - Bing images）

       抗體由抗原結(jié)合域（Fab）和結(jié)晶區(qū)域（Fc）組成，F(xiàn)ab的作用機(jī)制是識別抗原，F(xiàn)c的作用機(jī)制是發(fā)揮效應(yīng)功能。

       1.1

       抗體Fab區(qū)用來識別抗原

       1識別游離的靶點(diǎn)

       游離于血液循環(huán)中的細(xì)胞因子、促血管生成因子、生物毒素等都可以作為單抗作用的靶點(diǎn)。這些游離的靶點(diǎn)蛋白因子需要通過與受體結(jié)合，傳導(dǎo)信號進(jìn)入細(xì)胞，才能起到調(diào)控細(xì)胞的功能。

       如果抗體把這些蛋白因子當(dāng)成抗原，與之結(jié)合，這些蛋白因子就無法與受體結(jié)合傳導(dǎo)信號進(jìn)入細(xì)胞，也就因此喪失了生物學(xué)功能。

       常見的針對游離靶點(diǎn)的抗體有血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）抗體，腫瘤壞死因子（TNF）抗體，炭疽毒素中和抗體等。

       2識別細(xì)胞表面受體

       一些靶點(diǎn)抗原表達(dá)在細(xì)胞表面，具有細(xì)胞激活、生長或遷移等特定的功能。

       對于表達(dá)在細(xì)胞表面的靶點(diǎn)，根據(jù)Fab活性，可以分為結(jié)合、拮抗和激活三種結(jié)合方式：

       結(jié)合型抗體只結(jié)合靶蛋白進(jìn)行標(biāo)記而不影響其功能，讓Fc產(chǎn)生效應(yīng)功能或通過搭載毒素來殺滅靶細(xì)胞；

       拮抗性抗體會封阻受體上與配體相互作用的表位，阻止其與配體結(jié)合，使其喪失功能；

       激活型抗體能則能夠模擬配體的功能，識別結(jié)合靶受體并傳導(dǎo)信號至細(xì)胞內(nèi)部。

       1.2

       抗體Fc區(qū)發(fā)揮ADCC、ADCP、CDC等效應(yīng)功能

       1ADCC

       ADCC，抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity ），是指抗體的Fab區(qū)結(jié)合病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的抗原表位，F(xiàn)c段與殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）表面的FcR結(jié)合，介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞。

       圖2 ADCC示意圖

       (來源：藥研網(wǎng))

       2ADCP

       ADCP，抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis），是指抗體的Fab區(qū)結(jié)合病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的抗原表位，F(xiàn)c段與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和樹突細(xì)胞表達(dá)的FcγRIIa（CD32a）、FcγRI（CD64）和FcγRIIIa（CD16a）結(jié)合，介導(dǎo)吞噬細(xì)胞來吞噬疾病細(xì)胞。

       圖3 ADCP示意圖

       (來源：藥研網(wǎng))

       3CDC

       CDC，補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（Complement Dependent Cytotoxicity），是指抗體的Fab區(qū)結(jié)合病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的抗原表位，F(xiàn)c段與血清補(bǔ)體分子（存在于血清與組織液中一組不耐熱的，經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)）C1q結(jié)合，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，形成膜攻擊復(fù)合物（MAC）造成細(xì)胞膜溶解，對靶細(xì)胞發(fā)揮裂解效應(yīng)。

       由于激活補(bǔ)體不僅需要靶細(xì)胞表面表達(dá)較高密度的抗原，也需要抗體分子的高特異靶向性，才能結(jié)合多個(gè)C1q并且有效激活補(bǔ)體。且位于細(xì)胞表面或者一些游離的補(bǔ)體抑制劑能夠有效阻斷補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)，因此許多IgG1的抗體只具有非常弱的作用。

       圖4 Fc區(qū)三種效應(yīng)功能的作用方式

       (來源：肽研社)

       ADCC/ADCP/CDC是現(xiàn)在許多暢銷的抗體藥發(fā)揮腫瘤殺傷的重要機(jī)制，被用來檢測和評定抗體的功效。人們根據(jù)抗體的這些作用機(jī)制，研制出了識別不同分子靶點(diǎn)的單克隆抗體，用來治療疾病。

       02

       抗體藥物的優(yōu)缺點(diǎn)

       抗體藥物是一種重要的生物制劑，用于治療多種疾病，如腫瘤、自身免疫性疾病等。

       現(xiàn)代抗體藥物的基礎(chǔ)是具有疾病治療或預(yù)防作用的單克隆抗體或其衍生物。以單抗為基本結(jié)構(gòu)骨架，又可衍生出雙／多特異性抗體、抗體偶聯(lián)物和Fc 融合蛋白等大分子藥物。

       近年來從羊駝、駱駝和鯊魚中發(fā)現(xiàn)的單域抗體（納米抗體），也成為抗體藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

       2.1

       抗體藥物的優(yōu)點(diǎn)

       以單抗分子為代表的現(xiàn)代抗體藥物與傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物相比，具有明顯的優(yōu)越性。

       ①好的抗體藥物的專一性和安全性極高，很少產(chǎn)生脫靶毒性，所以它們在臨床上的成功率明顯高于化學(xué)藥物。

       在美國，約有 25%~30％的大分子藥物在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段以后，最終被批準(zhǔn)上市；而化學(xué)藥物的相應(yīng)成功率只有7%~10%。

       ②抗體藥物的半衰期較長，從幾天到幾十天不等。相較于多數(shù)只能在體內(nèi)存在數(shù)小時(shí)的小分子藥物，抗體藥物可大大減少患者的用藥頻次。

       ③抗體藥物受藥物專利過期的影響要明顯小于小分子藥物。這是因?yàn)榭贵w藥物無法精確仿制，只能做生物類似藥，由于生物類似藥的研發(fā)難度和研發(fā)成本顯著高于化學(xué)仿制藥，這嚴(yán)重地限制了生物類似藥的商業(yè)回報(bào)。

       ④在抗體藥物的研發(fā)過程中，科學(xué)家可以直接對可能致病的靶分子進(jìn)行定向研發(fā)，而不需要對龐大的化合物文庫進(jìn)行海量篩選，分子改造的工作量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于化學(xué)藥物開發(fā)過程中的經(jīng)典的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系研究。

       2.2

       抗體藥物的缺點(diǎn)

       與小分子化學(xué)藥物相比，抗體藥物也存在不足之處。

       ①抗體藥物尚無法有效地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，因此，目前只能針對分泌型和細(xì)胞膜表面抗原，而無法有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)激酶和轉(zhuǎn)錄因子的活性。

       ②普通抗體藥物難以穿越血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布往往只有血漿濃度的 1/300 甚至更低。

       ③抗體藥物本身屬于蛋白質(zhì)抗原，易引起人體抗藥物免疫反應(yīng)，導(dǎo)致藥效消失。

       ④這類藥在體內(nèi)的半衰期長，一旦發(fā)生毒副作用的話，難以進(jìn)行補(bǔ)救。

       ⑤抗體藥在室溫下不如化學(xué)藥穩(wěn)定，大多需要冷藏。

       ⑥抗體藥多需要皮下或靜脈注射給藥，不如口服藥方便。

       ⑦抗體藥物生產(chǎn)設(shè)備投資大，單位生產(chǎn)成本明顯高于化學(xué)藥物。

       本期小結(jié)

       抗體由抗原結(jié)合域（Fab）和結(jié)晶區(qū)域（Fc）組成?？贵w的Fab區(qū)用來識別抗原，包括游離的靶點(diǎn)和細(xì)胞表面受體，而Fc區(qū)通過結(jié)合各種FcγRs，發(fā)揮ADCC、ADCP、CDC等效應(yīng)功能發(fā)揮效應(yīng)功能。

       以單抗分子為代表的現(xiàn)代抗體藥物與傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物相比，具有改造分子工作量較小、抗體藥物的半衰期較長等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)，抗體藥物也存在不足之處，例如易引起人體抗藥物免疫反應(yīng)、抗體藥多需要皮下或靜脈注射給藥，不如口服藥方便等。