賽諾菲下一個主攻方向

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作者：骎丹翼來源：藥智網

2024-05-17

近年來，生物科技和制藥領域出現(xiàn)了一個明顯的勢頭，即逐漸將資產開發(fā)從腫瘤學產品向免疫學方向轉移，很多大型制藥公司也在運作這樣的戰(zhàn)略部署，包括賽諾菲。

“精兵簡政”

賽諾菲正在部署精簡和重組，其核心目標就是籌集新一代免疫學產品開發(fā)需要的現(xiàn)金。具體策略包括剝離2022年以10億美元收購的免疫腫瘤產品開發(fā)公司Amunix Pharmaceuticals,Inc.資產、美國疫苗商業(yè)業(yè)務重組，以及關閉2021年收購的NK細胞療法開發(fā)公司Kiadis Pharma。

Kiadis Pharma是賽諾菲三年多前以3.5億美元的價格收購的公司。Kiadis最初是因其針對急性髓性白血病的NK細胞療法有前景而購買的。在賽諾菲探索了各種選擇但未找到可行的前進道路后，宣布關閉Kiadis業(yè)務而不是剝離該業(yè)務。此舉反映了賽諾菲優(yōu)先考慮其管道和重新分配資源的更廣泛戰(zhàn)略，特別是在腫瘤學成本高、臨床試驗成功率低的充滿挑戰(zhàn)的研發(fā)環(huán)境中，將重點從腫瘤學轉向免疫學。

賽諾菲又在最近削減了與IGM Biosciences,Inc.于2022年簽署的合作，僅專注于開發(fā)三種用于免疫學和炎癥的IgM激動劑抗體，IGM則回收了三個腫瘤學資產。IGM Biosciences也同時宣布，其與賽諾菲全球獨家合作協(xié)議的重點，現(xiàn)在將轉向開發(fā)僅用于免疫學和炎癥適應癥的免疫球蛋白M(IgM)激動劑抗體。根據最新合作協(xié)議條款，IGM將負責領導三個免疫學和炎癥靶點的研發(fā)以及I期臨床，之后賽諾菲將接管開發(fā)和商業(yè)化以及這些活動的所有相關費用。

賽諾菲近期也再次宣布裁員，作為重整期美國疫苗部分的第一板斧，但具體裁員計劃和人數尚未透露。賽諾菲最近公布了一項新的成本削減舉措，計劃從2024年到2025年底節(jié)省高達20億歐元。

賽諾菲所有的這些舉動都在顯示，雖然他們并沒有也不可能放棄腫瘤學，但免疫學開發(fā)已經占據了相當重要的位置，甚至有些癌癥資產的開發(fā)優(yōu)先度受到了影響。

升級重磅炸彈

針對慢性阻塞性肺病(COPD)的抗IL-33抗體itepekimab的重要性在賽諾菲內部得到了高度的肯定，而賽諾菲的上市資產Dupixent（dupilumab）針對COPD的sBLA申請很可能在今年上半年獲得FDA批準，其PDUFA日期為2024年6月27日。

在過去的十年中，越來越多的證據表明慢性阻塞性肺病和自身免疫之間存在聯(lián)系。臨床樣本研究表明，慢性阻塞性肺病患者的血清中存在自身抗體，其中一些抗體與特定的疾病表型相關。Dupixent有望通過阻斷IL-3和IL-4細胞因子來靶向其潛在的炎癥途徑。

Dupixent是賽諾菲與再生元合作開發(fā)的藥物，2023年為賽諾菲帶來了107.2億歐元的收入，用于治療一系列2型炎癥驅動的疾病，包括特應性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎、嗜酸性粒細胞性食管炎和結節(jié)性癢疹。

如果FDA今年能夠批準超級重磅炸彈Dupixent的sBLA申請的話，它將成為第一個治療慢性阻塞性肺病的生物制劑。

僅在美國就有約30萬患有2型炎癥的慢性阻塞性肺病患者。慢性阻塞性肺病是全球第三大死亡原因，每年有320萬人死于該病，而且很長一段時間沒有任何創(chuàng)新。

對于Dupixent針對COPD的獲批前景以及預期的市場表現(xiàn)，GlobalData的分析師在一份聲明中表示：“慢性阻塞性肺病后期市場看起來非常有前途。Dupixent的作用機制和臨床數據可能會促進他們年內進入市場。”

Dupixent的III期研究BOREAS在2023年5月發(fā)布的數據表明，將Dupixent添加到標準護理中可以在52周內將中度或重度病情加重減少30%，還可以增強肺功能和健康相關的生活質量，同時降低癥狀嚴重程度。在另一項III期研究在NOTUS中，Dupixent在52周的隨訪中使中度或重度急性加重減少了34%，同時還改善了肺功能。

3款PIP免疫資產

賽諾菲免疫學產品管線的特殊之處，在于他們擁有3款PIP（Pipeline-In-a-Product）資產。所謂PIP，是特指那些自帶管線的產品，也就是潛在針對廣闊適應癥的藥物。從退位的老藥王Humira到登基的新藥王Keytruda，都是這種自帶一整條管線的藥物，獲得了FDA的兩位數批準。賽諾菲管線中潛在的PIP免疫產品包括amlitelimab、frexalimab和口服活性TNF阻滯劑SAR441566，每種藥物的峰值銷售潛力都超過50億歐元。

Amlitelimab的最新IIb期臨床結果支持其維持特應性皮炎（AD）最佳反應的潛力，使用amlitelimab治療28周后，AD體征和癥狀持續(xù)改善。使用52周的患者的安全性與amlitelimab 24周的數據一致，表明該藥物具有良好的耐受性。Amlitelimab通過阻斷OX40L（一種非T細胞消耗機制）來調節(jié)免疫反應和持久的疾病控制。Amlitelimab是賽諾菲領先免疫學產品線中12種潛在重磅藥物之一，一項2期哮喘研究預計將于2024年下半年獲得結果，另外三項2期研究預計將于年底啟動。賽諾菲針對amlitelimab的慢性炎癥性疾病適應癥研究包括特應性皮炎、哮喘、化膿性汗腺炎、硬皮病、乳糜瀉和脫發(fā)。

賽諾菲第二項免疫學PIP資產frexalimab在4月17日也公布了多發(fā)性硬化癥的II期數據，驗證了其具有高持續(xù)療效的潛力。數據支持frexalimab成為復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的潛在首創(chuàng)新藥的非淋巴細胞消耗療法。賽諾菲已啟動frexalimab治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥和非復發(fā)性繼發(fā)進展性多發(fā)性硬化癥的全球3期研究。

Frexalimab是第二代性抗CD40L抗體，可阻斷共刺激CD40/CD40L通路，該通路對于T細胞/B細胞和巨噬細胞/小膠質細胞和樹突狀細胞的激活以及功能至關重要。通過這種獨特的上游作用機制，frexalimab有潛力解決多發(fā)性硬化癥中的急性和慢性神經炎癥，而不會導致淋巴細胞耗竭。

賽諾菲的第三款潛在PIP藥物SAR441566針對的也是涉及免疫系統(tǒng)的疾病，包括炎癥性腸病、類風濕性關節(jié)炎和斑塊狀牛皮癬。它是一款小分子口服TNFR1抑制劑，通過改變可溶性TNFα三聚體的結構來發(fā)揮作用，從而阻止TNFα與TNFR1結合，但不會干擾TNFα與細胞膜結合的信號傳導。這一機制使得SAR441566能夠在降低感染風險的同時提高療效，堪比抗體藥物。

TNF是一種26kDa II型跨膜蛋白，在炎癥性疾病中發(fā)揮關鍵作用。它可以與兩種I型跨膜受體TNFR1和TNFR2結合，并對免疫系統(tǒng)產生不同的影響。TNFR1主要負責促進炎癥反應。因此，阻斷TNF與TNFR1的結合是SAR441566控制炎癥的重要治療策略，但比TNF生物制劑更安全。

賽諾菲目前的管線中，包含34個涉及免疫和炎癥的項目，其中很多具有成為重磅炸彈的潛力（表1）。

表1 賽諾菲免疫和炎癥管線潛在重磅炸彈資產