Alnylam宣布其研發(fā)的RNAi藥物Vutrisiran在治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）的三期HELIOS-B研究中取得了積極的頂線結(jié)果，Vutrisiran達到了主要臨床終點以及所有次要終點，單藥治療人群（未接受現(xiàn)有標準治療方法Tafamidis治療）的全因死亡率風險下降32.8%，總?cè)巳褐腥蛩劳雎曙L險下降28.2%。

       ATTR蛋白淀粉樣變性是一種致命的罕見病，其中ATTR-CM是一個倍出重磅炸彈的適應癥，如輝瑞Tafamidis在2023年銷售33億美金，后來者BridegeBio的小核酸藥物Acoramidis、Intellia的基因編輯藥物均被賣方給予了數(shù)十億美元的銷售峰值。

       如今Alnylam的Vutrisiran在幾經(jīng)挫折之后的不負眾望，隱隱在預示著一個趨勢或者節(jié)點，小核酸藥物的黃金時代正在來臨，在某些領域?qū)⒂锌赡芙Y(jié)束小分子、大分子藥物的“統(tǒng)治”。

       一個全新的時代，或許就將來臨。

       01 Alnylam大藥企模子初成

       2023年，Alnylam的營收約為18.28億美元，其中凈產(chǎn)品收入為12.41億美元（其余為合作收入和產(chǎn)品版稅），2021-2023年凈產(chǎn)品收入年復合增速高達36.92%。

       盡管產(chǎn)品增長強勁，Alnylam短期還無法擺脫虧損局面。2022年，Alnylam的凈虧損從2021年的8.52億美元提升至11.31億美元，主要是產(chǎn)品凈收入增長幅度不及營運費用成本帶來的。2023年，與授權(quán)方合作收入的增加、產(chǎn)品收入快速增長和伴隨收入的增加將公司凈虧損大幅壓縮，達到4.4億美元左右。

       按照Alnylam目前的財務情況及參考大藥企30%凈利潤率，公司達到盈虧平衡至少還缺一個20億美金級別的大品種，Vutrisiran（AMVUTTRA）拓展適應癥后，這一問題迎刃而解。

       審視Alnylam當前已商業(yè)化的產(chǎn)品：

       1）ONPATTRO：這是Alnylam推出第一代治療hATTR的siRNA藥物，2023年收入約3.54億美元，同比下降36%，主要由于AMVUTTRA在2022年推出，ONPATTRO患者轉(zhuǎn)移至AMVUTTRA；

       2）GIVLAARI是一款2019年獲批的治療急性肝卟啉癥（AHP）siRNA藥物，能夠降低AHP患者疾病發(fā)作次數(shù)和緩解疾病癥狀；但AHP甚至卟啉癥中最常見的AIP，發(fā)病率非常低，GIVLAARI銷售增速也開始放緩，2023年收入為2.19億美元，2022-2023年收入同比增速分別為35%、27%；

       3）OXLUMO是一款治療1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1），PH1同樣是一種罕見?。ㄈ虼蠹s5.8萬例患者），由于該藥在2021年批準上市，目前正處于收入快速爬坡期，2023年收入約1.1億美元，2021-2023年復合增速為35.92%；

       4）“長效降脂藥”Leqvio（Inclisiran）應該是Alnylam管線中最知名的產(chǎn)品，早在2013年Alnylam授權(quán)全球權(quán)益給TMC公司（后TMC公司97億美元被諾華收購）。2023年，Leqvio（inclisiran）銷售收入為3.55億美元（同比增長217%），Alnylam可從其中獲得版稅收入（預計大約低雙位數(shù)分成）；

       5）AMVUTTRA于2022年獲得FDA批準上市，用于治療ATTR-PN；ATTR-PN和ATTR-CM區(qū)別在于TTR蛋白異常解聚形成異常物質(zhì)沉積的部位不同，前者沉積于神經(jīng)系統(tǒng)，后者沉積于心臟，后者全球患者數(shù)量是前者的10倍。

       2023年AMVUTTRA銷售額為5.57億美元，同時2024Q1對比2023Q4仍然出現(xiàn)環(huán)比增長，那么可以暢想未來ATTR-CM適應癥獲批后這個品種的收入爆發(fā)。

（Alnylam已商業(yè)化小核酸產(chǎn)品）

       AMVUTTRA在ATTR-CM的成功可以說成功讓Alnylam拿到了成為Pharam的敲門磚，但真正讓Alnylam展現(xiàn)風華的，大概率是產(chǎn)品成功帶來的技術(shù)平臺驗證。

       02 RNAi技術(shù)平臺時代開啟

       近日以來，兩大小核酸藥企在比較關鍵的臨床試驗中取得成功并且市場表現(xiàn)大放異彩，除了Alnylam之外還有Sarepta，讓人更敏銳的感受到小核酸技術(shù)帶來的藥物迭代顛覆浪潮。

       目前，已上市的小核酸藥物已經(jīng)解決了過去大量藥物無法解決的疾病難題，包括從基因?qū)用娼鉀Q部分遺傳性罕見病、大大提升藥物在體內(nèi)作用時間等。

       盡管如此，小核酸藥物在發(fā)展的道路上仍有不少難題，核心痛點莫過于現(xiàn)有商業(yè)化產(chǎn)品治療適應癥以罕見病為主；不過，目前小核酸藥物也在部分患者群體較大的慢病領域取得了突破，如諾華已商業(yè)化針對高血脂癥的Leqvio、Vir/Alnylam針對乙肝取得優(yōu)異的早期數(shù)據(jù)的VIR-2218以及Alnylam針對高血壓病二期臨床達到主要終點的Zilebesiran。

全球在研小核酸藥物疾病類型（來源：申萬宏源、睿正富）

       值得注意的是，當下小核酸藥物的局限性，最主要源于遞送載體平臺的開發(fā)和突破，這也是業(yè)界公認的小核酸藥物核心壁壘和技術(shù)難點之一。

       由于小核酸是外源性藥物，可能會在血液循環(huán)中被核酸酶降解，且由于其分子量大以及帶有負電荷，所以無法穿過細胞膜發(fā)揮療效，體外試驗表明僅1%的核酸藥物能進入細胞質(zhì)，而在體內(nèi)試驗中該比例不足0.1%。

       所以，小核酸藥物是否能發(fā)揮其作用機制，關鍵在于遞送系統(tǒng)。目前，小核酸藥物遞送載體可分為病毒類和非病毒類，由于病毒類運輸效率不高且可能產(chǎn)生免疫反應，因此非病毒類成為主流，其中LNP（脂質(zhì)納米粒）和GalNac（N-乙酰半乳糖胺）是最成熟的遞送技術(shù)。

       實際上無論是LNP還是GalNac這兩大成熟技術(shù)，Alnylam都已經(jīng)“證明了自己”。比如大家耳熟能詳?shù)腖NP技術(shù)，Alnylam首個RNAi療法ONPATTRO便是基于LNP遞送平臺。

       相對于LNP平臺，Alnylam核心護城河在于GalNac技術(shù)。GalNac技術(shù)優(yōu)點在于專利紛爭少，并且研制出來的藥物允許皮下給藥（便捷性更強），相對LNP活性更好。

       可以看到，Alnylam目前除了ONPATTRO之外的商業(yè)化產(chǎn)品均采用了公司GalNac共軛偶聯(lián)技術(shù)，Alnylam該平臺涉及的專利覆蓋非常多樣，包括GalNAc靶頭、連接臂、GalNAc-寡核苷酸偶聯(lián)物等，在構(gòu)建了非常強的專利護城河的同時也阻礙了不少國內(nèi)外競爭者進軍肝內(nèi)遞送siRNA領域。不過眾所周知，GalNac局限性在于其僅能靶向肝臟細胞靶標。

       作為小核酸技術(shù)領域的領導者，Alnylam正在布局開發(fā)更創(chuàng)新的遞送解決方案，目標涉及CNS、肌肉和脂肪組織傳遞。

       2023年10月，Alnylam公布了旗下阿爾茨海默癥siRNA藥物ALN-APP的1期研究期中結(jié)果：接受治療后6個月，患者的sAPPα水平平均降低大于55%，sAPPβ水平平均降低大于65%，意味著該藥物具備顯著降低阿爾茨海默病相關蛋白水平的潛力，同時也是公司C16-siRNA平臺藥物針對CNS疾病療效的首次概念性驗證。

       同時在2023年底舉行的研發(fā)日，公司計劃在2025年末完成5個肝臟靶向、2個CNS靶向、2個組織靶向的IND。

       03 國內(nèi)小核酸征程：舊人已冷，新人當立

       國內(nèi)上市公司層面，投資者似乎很難找到以小核酸為顯著標簽的Biotech又或者Pharam，這顯然與小核酸技術(shù)在國內(nèi)的發(fā)展階段，以及前述的小核酸技術(shù)領域現(xiàn)有的“適應癥局限困境”有一定關系。

       國內(nèi)多層次的支付環(huán)境和體系仍在持續(xù)的完善，專注于或者起步于罕見病的Biotech項目投融資無疑是其發(fā)展壯大的絆腳石。

       就以國內(nèi)唯一“小核酸技術(shù)”標簽鮮明的上市公司圣諾醫(yī)藥來看，其股價表現(xiàn)的持續(xù)低迷，不僅與港股和醫(yī)藥低迷的環(huán)境有關，同時還在于公司核心管線STP705聚焦于“小適應癥”皮膚癌有關；盡管公司正在積極開展STP707在實體瘤中的療效驗證也展現(xiàn)出不錯的療效，但公司目前現(xiàn)金流吃緊也讓投資者對其市場前景持悲觀態(tài)度。

       小核酸這類前沿技術(shù)，顯然必須靠在泡沫破滅后時代突圍而出的新一代Biotech們。

       信達生物選中合作伙伴圣因生物是新時代小核酸Biotech的典型，圣因生物獨有的LEAD™平臺覆蓋范圍不局限于肝內(nèi)，還可針對多個肝外疾病治療靶點；目前，公司有三款管線處于臨床階段，其分別指向高膽固醇血癥、補體相關疾病和高血壓等疾病領域。

       諾華選中的舶望制藥亦是國內(nèi)小核酸領域代表性選手，其開發(fā)了行業(yè)領先的具有卓越活性、持續(xù)時間和安全性的RNAi分子RNAi平臺技術(shù)RADS，同時已有多款管線處于臨床階段，除了與諾華達成合作的針對心血管一攬子創(chuàng)新管線外，還有罕見病遺傳性血管水腫、乙肝等相關管線。

       另外，與BI達成合作的瑞博生物同樣吸引投資者眼球，其擁有超過4款臨床階段的小核酸藥物管線，包括治療2型糖尿病的SR062（二期）和治療缺血性視神經(jīng)病變的S061（三期）等。

       國內(nèi)老牌藥企同樣對小核酸領域充滿重視，恒瑞醫(yī)藥、君實生物、正大天晴和悅康藥業(yè)均有所布局。

       結(jié)語：小核酸藥物目前存在的問題正在被逐步攻克，從罕見病到慢病再到CNS領域，或許再到腫瘤和自免？