急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是一種早期分化受阻的淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，可侵犯骨髓、外周血及髓外組織，以B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）為主。B-ALL在兒童急性白血病中的發(fā)病率約為80%，在成人急性白血病的發(fā)病率為20%。
隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，B-ALL的治療已取得可喜進(jìn)展，尤其是兒童B-ALL。不過(guò)一線治療后，近50%的成人B-ALL患者和高達(dá)20%的兒童B-ALL患者最終會(huì)復(fù)發(fā)或原發(fā)耐藥。B-ALL患者一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治（R/R），患者長(zhǎng)期生存結(jié)局堪憂，中位生存期僅3.3個(gè)月。
近年批準(zhǔn)的R/R B-ALL新療法
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)多款R/R B-ALL藥物，詳見下表。這幾款藥物作用靶點(diǎn)比較集中，主要為CD19。藥物類型上，這幾款藥物以CAR-T療法為主，不過(guò)涉及的藥物類型均是醫(yī)藥領(lǐng)域的熱門賽道。具體適應(yīng)癥上，這幾款藥物幾乎均被批準(zhǔn)用于治療成人R/R B-ALL。
在研R/R B-ALL療法進(jìn)展
目前，全球還有多款在研R/R B-ALL新療法，其中obecabtagene autoleucel (obe-cel)、pCAR-19B(普基侖賽)進(jìn)展較快，目前已申請(qǐng)上市。其中Obe-cel是Autolus Therapeutics開發(fā)的一種CD19靶向自體CAR-T療法，其設(shè)計(jì)的嵌合抗原受體在與CD19結(jié)合后具有較快的解離速度，從而能夠盡量減少T細(xì)胞的過(guò)度激活，在降低毒副作用的同時(shí)，不易發(fā)生T細(xì)胞耗竭，提高CAR-T療法的持久性。
2024 ASCO上公布的Obe-cel治療R/R B-ALL的開放標(biāo)簽、單臂1b/2期臨床試驗(yàn)FELIX數(shù)據(jù)顯示：截至2023年9月13日，共127名患者接受了Obe-cel輸注，中位隨訪16.6個(gè)月，78%的患者達(dá)到完全緩解或不完全計(jì)數(shù)恢復(fù)的完全緩解。緩解患者中，17%（17/99）在緩解期間進(jìn)行了鞏固性造血干細(xì)胞移植（SCT），所有17名患者均處于可測(cè)量殘留病灶（MRD）陰性緩解狀態(tài)，其中59%（10/17）在SCT前顯示出CAR-T細(xì)胞持續(xù)性。與持續(xù)CAR-T細(xì)胞患者相比，失去CAR-T細(xì)胞持續(xù)性復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加2.9倍。與未恢復(fù)B細(xì)胞的患者相比，經(jīng)歷B細(xì)胞恢復(fù)的患者復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍。12個(gè)月時(shí)，無(wú)論是否考慮鞏固性SCT或新療法的審查，EFS（無(wú)時(shí)間生存期）率分別為50%和43%；無(wú)論是否考慮SCT的審查，OS率分別為61%和59%。
目前，Obe-cel治療R/R B-ALL的BLA正在美國(guó)接受審查，預(yù)計(jì)今年11月將收到FDA回復(fù)。
pCAR-19B是精準(zhǔn)生物自主研發(fā)的一款CD19靶向CAR-T療法，其采用更為安全的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體系統(tǒng)，從而具有更好的有效性和安全性。 2023年11月，pCAR-19B被CDE納入突破性治療品種，用于治療3~21歲CD19陽(yáng)性R/R B-ALL。
已公布的pCAR-19B針對(duì)兒童和青少年B-ALL的注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：入組的9例患者均獲得完全緩解（CR），總體緩解率達(dá)100%，且首次達(dá)到CR的患者M(jìn)RD也均為陰性；無(wú)劑量限制性毒性（DLT）和治療相關(guān)死亡事件發(fā)生，總體安全性和耐受性良好。
2024年6月，pCAR-19B被CDE擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療3～21歲CD19陽(yáng)性R/R B-ALL。
此外，AZD0486、CN201、UCART22、GC007g、GC012F等也被開發(fā)用于治療R/R B-ALL。其中AZD0486是TeneoTwo研發(fā)的一款新型全人源CD19 x CD3 IgG4雙特異性抗體，阿斯利康通過(guò)收購(gòu)TeneoTwo將其納入囊中。AZD0486含有獨(dú)特的低親和力抗CD3片段，旨在減少細(xì)胞因子釋放，同時(shí)保留T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)惡性B細(xì)胞的有效細(xì)胞毒性。沉默的Fc段可防止非特異性結(jié)合及抗體依賴性細(xì)胞毒性，并具有適合間歇性給藥的長(zhǎng)半衰期。
臨床前研究顯示，AZD0486通過(guò)與CD19（B細(xì)胞上表達(dá)的抗原）和T細(xì)胞上的CD3受體結(jié)合，激活T細(xì)胞并將其募集到表達(dá)CD19的腫瘤中，引發(fā)免疫反應(yīng)。2024年3月，AZD0486在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療R/R B-ALL。
CN201是同潤(rùn)生物開發(fā)的一款CD19/CD3靶向雙抗，其在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了一定的優(yōu)化，增加了Fc段，并改良了CD3端的結(jié)構(gòu)，以調(diào)節(jié)CD3端的親和力減低細(xì)胞因子釋放綜合征。
2024 ASCO上公布的CN201治療成人R/R B-ALL的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：截至2024年1月31日，共42名成人患者接受了從600mg至40mg的全劑量CN201治療。在37名可評(píng)估療效的患者中，尚未達(dá)到最大耐受劑量。6名患者（14.3%）發(fā)生了3級(jí)或更高級(jí)別的感染。療效上，37名患者中有11名（30%）實(shí)現(xiàn)了CR，1名（2.7%）患者實(shí)現(xiàn)了不完全血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解（CRi），75%的有反應(yīng)者達(dá)到了MRD陰性。隨著劑量的降低，CR率顯著增加，10mg目標(biāo)劑量時(shí)CR率達(dá)到50%，其中兩名在CN201治療后的前兩周內(nèi)發(fā)生。這些有反應(yīng)的患者中，100%為MRD陰性。高劑量水平患者的CR率仍在調(diào)查中。
UCART22是基于基因編輯技術(shù)TALEN和Cellectis開創(chuàng)性的電穿孔系統(tǒng)PulseAgile開發(fā)的同種異體基因編輯CAR-T療法，靶向CD22，被開發(fā)用于治療成人R/R B-ALL。 據(jù)公司官方稱，UCART22是目前開發(fā)用于治療R/R B-ALL的療法中最先進(jìn)的同種異體CAR-T療法。
GC007g和GC012F均由亙喜生物研發(fā)，其中GC007g是一款靶向CD19的供者來(lái)源異基因CAR-T細(xì)胞療法，GC012F是一款CD19/BCMA雙靶點(diǎn)自體FasTCAR-T療法，其使用開創(chuàng)性的FasTCAR次日生產(chǎn)技術(shù)，相對(duì)于傳統(tǒng)技術(shù)生產(chǎn)的CAR-T，具有更年輕的CAR-T細(xì)胞表型，并在臨床前動(dòng)物模型研究中，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的腫瘤殺傷能力。
總結(jié)
新療法的涌現(xiàn)改變了很多疾病的治療格局，R/R B-ALL也不例外。CAR-T、雙抗、ADC等熱門療法目前已闖進(jìn)了R/R B-ALL治療領(lǐng)域，尤其是CAR-T療法。《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)惡性血液病診療指南2024》已將CAR-T療法均由II級(jí)推薦提升至I級(jí)推薦，用于Ph陽(yáng)性R/R B-ALL。值得驕傲的是，我國(guó)藥企在R/R B-ALL領(lǐng)域也有斬獲，合源生物的納基奧侖賽已率先出線，精準(zhǔn)生物的pCAR-19B已被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。
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