Nature系列綜述：諾獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)總結(jié)用于增強(qiáng)腫瘤原位疫苗的遞送技術(shù)

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來(lái)源：生物世界

2024-07-03

腫瘤原位疫苗接種是指利用腫瘤部位可用的腫瘤抗原來(lái)誘導(dǎo)腫瘤特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)的任何方法。這些方法在許多實(shí)體瘤的治療方面前景廣闊，眾多候選藥物正在進(jìn)行臨床前或臨床評(píng)估，并有幾種產(chǎn)品已經(jīng)獲批。

腫瘤原位疫苗接種是指利用腫瘤部位可用的腫瘤抗原來(lái)誘導(dǎo)腫瘤特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)的任何方法。這些方法在許多實(shí)體瘤的治療方面前景廣闊，眾多候選藥物正在進(jìn)行臨床前或臨床評(píng)估，并有幾種產(chǎn)品已經(jīng)獲批。

然而，開(kāi)發(fā)有效的腫瘤原位疫苗仍然存在挑戰(zhàn)，例如，腫瘤細(xì)胞釋放的腫瘤抗原不足限制了免疫細(xì)胞對(duì)抗原的攝??；抗原呈遞細(xì)胞對(duì)抗原的處理不足限制了抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)的產(chǎn)生；腫瘤的免疫抑制微環(huán)境導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞的耗竭和死亡。

理性設(shè)計(jì)的遞送技術(shù)，例如脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、水凝膠、支架和聚合物納米顆粒，特別適合通過(guò)將治療劑靶向遞送到腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)來(lái)克服腫瘤原位疫苗面臨的這些挑戰(zhàn)。

2024年7月1日，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué) Michael J. Mitchell 教授和2023年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者 Drew Weissman 教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Reviews Drug Discovery 期刊上發(fā)表了題為：Enhancing in situ cancer vaccines using delivery technologies 的綜述論文。原賓夕法尼亞大學(xué)博士后研究員宮寧強(qiáng)（現(xiàn)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部特任教授）為第一作者。

Enhancing in situ cancer vaccines using delivery technologies 綜述論文

該綜述從癌癥免疫循環(huán)入手，對(duì)增強(qiáng)原位疫苗效果的實(shí)體瘤藥物和基因遞送技術(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)。分別從促進(jìn)腫瘤抗原的釋放、增強(qiáng)腫瘤抗原處理和呈遞以及克服抑制性腫瘤微環(huán)境三個(gè)維度出發(fā)，概括分析了不同類別、不同特性和靶向不同區(qū)域和細(xì)胞類型的遞送技術(shù)。此外，該綜述還系統(tǒng)總結(jié)了目前處于臨床試驗(yàn)階段的基于遞送技術(shù)的腫瘤原位疫苗研究進(jìn)展。最后，在肯定腫瘤原位疫苗發(fā)展前景的同時(shí)，概述了其存在的臨床問(wèn)題，并對(duì)未來(lái)新型遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的方向進(jìn)行了展望。

利用遞送技術(shù)改進(jìn)腫瘤原位疫苗

促進(jìn)腫瘤抗原釋放

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞裂解和死亡可釋放腫瘤抗原，但單一使用化療藥物、物理誘導(dǎo)和生物分子誘導(dǎo)等方法都存在著局限性。本文分析了修飾遞送、遞送和共遞送技術(shù)如何通過(guò)腫瘤原位疫苗解決這些問(wèn)題并促進(jìn)腫瘤抗原釋放。

1、化療藥物的遞送技術(shù)包括PEG修飾改善組織分布、活性靶向配體連接實(shí)現(xiàn)靶向遞送、pH響應(yīng)特異性遞送以及局部化療劑遞送等，這些基于納米顆粒介導(dǎo)的化療藥物遞送通過(guò)對(duì)腫瘤部位的特異性遞送，可有效改善藥物在腫瘤內(nèi)的蓄積。

2、遞送納米增敏劑主要包括將遞送材料設(shè)計(jì)為放射、光動(dòng)力療法（PDT）和聲動(dòng)力療法（SDT）以及微波、超聲、冷凍消融治療等物理治療方法的增敏劑等，以解決腫瘤細(xì)胞裂解效率低以及與物理方法誘導(dǎo)相關(guān)的瘤外毒性。

3、生物分子的遞送可以破壞細(xì)胞膜或調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞裂解，拓寬了包括溶瘤病毒及細(xì)胞溶解肽等生物大分子的應(yīng)用范圍。

增強(qiáng)腫瘤抗原處理和呈遞

抗原呈遞細(xì)胞（APC）介導(dǎo)的腫瘤抗原處理和遞呈可通過(guò)激活模式識(shí)別受體（PRRs）得到改善。接下來(lái)討論了如何利用遞送技術(shù)，通過(guò)直接和間接激活PRRs來(lái)改善樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)抗原的處理和呈遞。

一方面，可使用遞送PRRs的激動(dòng)劑直接激活先天性免疫反應(yīng)，包括遞送合成的PRR激動(dòng)劑、遞送病毒衍生材料或細(xì)菌衍生材料的納米顆粒等。這些試劑可被PRRs識(shí)別，如Toll樣受體（TLRs）、NOD樣受體（NLRs）或環(huán)GMP-AMP合成酶-干擾素基因刺激器（cGAS-STING）等，刺激抗原處理和遞呈，提高腫瘤殺傷力。

另外，可使用靶向免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）或靶向內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）基因等遞送方式間接激活PRRs。遞送靶向ICD激活試劑不會(huì)直接激活PRR，但會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），這些DAMPs可被PRRs識(shí)別，激活先天性免疫反應(yīng)。同樣，用于遞送表觀遺傳藥物（DNMTis或HDACis等）的納米顆?？梢约せ畎┘?xì)胞中的ERV基因，導(dǎo)致ssRNA，dsRNA和dsDNA的形成，它們被PRRs識(shí)別后也可以觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。

改善腫瘤抗原加工和呈遞的遞送技術(shù)

克服免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境

實(shí)體瘤具有高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），在此，該綜述討論了如何利用針對(duì)抑制性TME中免疫檢查點(diǎn)、細(xì)胞因子和抑制性免疫細(xì)胞的遞送技術(shù)來(lái)改進(jìn)腫瘤原位疫苗。

·靶向免疫檢查點(diǎn)。例如局部遞送與原位疫苗協(xié)同作用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑和靶向CD47- SIRPa軸等，通過(guò)局部遞送和刺激響應(yīng)遞送技術(shù)，可以提高疫苗療效，并將全身性免疫檢查點(diǎn)阻斷引起的不良反應(yīng)降至最低。

·通過(guò)局部遞送細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)。該方法包括直接遞送細(xì)胞因子（IL-2、IL-12和IL-15等）或遞送編碼各種細(xì)胞因子mRNA的納米顆粒等。該方法與傳統(tǒng)的細(xì)胞因子給藥途徑（如靜脈注射）相比，可提高療效并降低全身毒性，改善腫瘤原位疫苗效果。

·調(diào)節(jié)抑制性免疫細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境會(huì)造成免疫抑制細(xì)胞如Treg細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的聚集等。設(shè)計(jì)遞送系統(tǒng)，含遞送小分子以消耗抑制性免疫細(xì)胞，或遞送治療性RNA以重塑免疫抑制細(xì)胞的等，可以增強(qiáng)腫瘤原位疫苗效果。

·靶向代謝。例如將調(diào)節(jié)代謝的化合物注入腫瘤等，旨在增強(qiáng)通過(guò)操縱癌細(xì)胞和浸潤(rùn)腫瘤的免疫細(xì)胞的代謝來(lái)抗腫瘤免疫。

克服抑制性免疫微環(huán)境的遞送技術(shù)

臨床研究

該綜述還系統(tǒng)總結(jié)了正在接受臨床評(píng)估的腫瘤原位疫苗遞送系統(tǒng)。為了改善腫瘤抗原的釋放，INT230-6和放射增敏劑Hensify單獨(dú)使用或與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法聯(lián)合使用于治療各種類型的癌癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；而Hiltonol、BO-112、G100和CMP-001等處于臨床試驗(yàn)階段的藥物，能夠改善抗原處理和呈遞；為了克服抑制性免疫微環(huán)境，目前正在對(duì)編碼細(xì)胞因子的mRNA遞送系統(tǒng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括MEDI1191，mRNA-2416，mRNA-2752和SAR44100等?？傊絹?lái)越多的臨床研究正在進(jìn)行基于遞送技術(shù)的腫瘤原位疫苗探索。

總結(jié)與展望

腫瘤原位疫苗因能夠避免抗原鑒定和分離需要、解決腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題等特點(diǎn)具有顯著優(yōu)勢(shì)，許多藥物正在臨床評(píng)估中，部分產(chǎn)品已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，在實(shí)體瘤治療方向有巨大前景。而目前，越來(lái)越多的遞送技術(shù)能夠用于增強(qiáng)原位疫苗的臨床治療效果。

在未來(lái)，仍有望通過(guò)以下途徑進(jìn)一步發(fā)展針對(duì)腫瘤原位疫苗的遞送技術(shù)：一是迫切需要能夠特異性捕獲腫瘤抗原并將其遞送至APC以誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答的遞送技術(shù)；二是應(yīng)根據(jù)免疫調(diào)節(jié)劑的安全性特征，著眼于開(kāi)發(fā)更持久的腫瘤原位疫苗的緩釋策略；三是逐步優(yōu)化局部免疫療法或組合療法的療效，克服原位疫苗的腫瘤病變可及性挑戰(zhàn)等。

總之，隨著不斷地改進(jìn)，這些遞送系統(tǒng)將顯著增強(qiáng)現(xiàn)有基于原位疫苗的癌癥治療的有效性，并創(chuàng)造更先進(jìn)的癌癥免疫療法，未來(lái)有望在基礎(chǔ)免疫學(xué)研究和原位疫苗接種的臨床環(huán)境中得到更廣泛的應(yīng)用。

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