就在大家都把焦點(diǎn)在GLP-1資產(chǎn)時(shí)，“二哥”信達(dá)生物向市場(chǎng)狠狠地秀了一把腫瘤學(xué)資產(chǎn)的肌肉。

       2024H1，信達(dá)生物在各個(gè)全球醫(yī)學(xué)大會(huì)上“輸出”火力全開，累計(jì)包括10個(gè)口頭報(bào)告、15+海報(bào)、20+數(shù)據(jù)摘要，向市場(chǎng)展示了其幾項(xiàng)ADC、雙抗新型分子的初步數(shù)據(jù)，其中蘊(yùn)含的預(yù)期和力量或許正在推動(dòng)公司價(jià)值回歸。

       信達(dá)生物明確了其未來腫瘤學(xué)板塊的策略，通過“IO+ADC”來實(shí)現(xiàn)下一波全球創(chuàng)新，以滿足當(dāng)下的未滿足臨床需求（無論患者對(duì)免疫治療是否應(yīng)答）。

       審視信達(dá)生物2024-2025初的潛在里程碑事件梳理，在歷經(jīng)前一波以瑪仕度肽為首的上市NDA申請(qǐng)潮之后，更有潛力的腫瘤學(xué)新型分子將扛起未來成藥、BD的大旗，不得不說，有點(diǎn)東西。

       01

       潛在BD大藥IBI-363，解決IL-2痛點(diǎn)

       信達(dá)生物的IBI-363是全球首創(chuàng)的PD-1/IL-2融合蛋白，而我們?cè)谶^往的分析《醫(yī)藥一哥二哥，爭(zhēng)一個(gè)靶點(diǎn)》中提到，IL-2作為一個(gè)恒久彌新的靶點(diǎn)，可以被開發(fā)為腫瘤、自身免疫疾病的廣譜治療藥物，擁有廣闊的前景和巨大的市場(chǎng)空間。

       IL-2藥物作為最早的免疫治療藥物之一，迭代藥物想要成就重磅炸彈，必須摒除IL-2存在的缺點(diǎn)，包括IL-2在血液中半衰期較短且需較高劑量才可起效（治療窗窄）、IL-2細(xì)胞多個(gè)受體的親和力“規(guī)則”影響成藥（常規(guī)優(yōu)先結(jié)合三聚體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用、再者結(jié)合二聚體形成抗癌效應(yīng)）和高劑量給藥帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)（低血壓、毛細(xì)血管滲漏綜合征、細(xì)胞因子風(fēng)暴等）。

       從藥物設(shè)計(jì)角度來看，能看到IBI-363通過一些策略在機(jī)理上很好的規(guī)避了過去IL-2藥物存在的缺點(diǎn)：

       1）IBI-363采取了“雙靶向PD-1/IL-2融合蛋白”的設(shè)計(jì)，這樣不僅能夠提升藥物的半衰期，同時(shí)通過“解除PD-1免疫抑制+激活I(lǐng)L-2信號(hào)傳導(dǎo)通路并擴(kuò)增T細(xì)胞”實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”的抗腫瘤效果；

       2）IBI-363同時(shí)對(duì)IL-2分子進(jìn)行了工程化設(shè)計(jì)，保留了對(duì)IL-2α偏向性及降低了對(duì)IL-2β和IL-2γ鏈的親和力，不僅有望克服與IL-2治療相關(guān)的安全問題、大大提升了藥物的治療窗口，同時(shí)還能較大程度發(fā)揮藥物激活腫瘤特異性CD8T細(xì)胞的潛力。

       這也造就了IBI-363在300多名受試者的臨床一期試驗(yàn)中，對(duì)多種代表性實(shí)體瘤適應(yīng)癥展示出令人鼓舞的療效，包括野生型非小細(xì)胞肺癌、“冷腫瘤”微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌、黑色素瘤等等。

       信達(dá)生物在IBI-363一期臨床就納入了如此多的患者，主要探測(cè)該藥的廣譜性潛力和選定主攻適應(yīng)癥，同時(shí)測(cè)定臨床獲益最佳的最高劑量。

       臨床數(shù)據(jù)顯示，大于等于0.1mg/kg劑量范圍內(nèi)共有300例患者接受評(píng)估，ORR為17.3%；在最高劑量3mg/kg組，有15例患者接受了至少一次基線后腫瘤評(píng)估，對(duì)應(yīng)ORR達(dá)46.7%，DCR為80%。

       在安全性方面，臨床三級(jí)或以上不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為23.9%，最高劑量3mg/kg組的38例受試者中，13.2%的患者發(fā)生了三級(jí)或以上不良反應(yīng)，但無患者因AE停止治療。

       在各大難治的適應(yīng)癥上，我們能窺見IBI-363展現(xiàn)出的“初步潛力”，以肺鱗癌和黑色素瘤為例：

       37例接受≥0.3mg/kg劑量治療的肺鱗癌患者中，ORR為35.1%，DCR為75.7%；而在9例接受了3mg/kg劑量給藥且至少有一次基線后腫瘤評(píng)估的肺癌患者中，分別有6例肺鱗癌和3例驅(qū)動(dòng)基因野生型肺腺癌，ORR分別為100%和33.3%，DCR均為100%。

       尤其值得注意的是在驅(qū)動(dòng)基因野生型腫瘤亞型分析層面，接受3mg/kg劑量IBI-363的患者擁有極高的響應(yīng)率，這樣的數(shù)據(jù)即便面對(duì)現(xiàn)有的ADC、雙抗療法也絲毫不遜色。

       37例既往接受過免疫治療的黑色素瘤患者中，ORR和DCR分別為29.7%、73%；在8例既往未經(jīng)免疫治療的黏膜型黑色素瘤受試者中，總體ORR高達(dá)75%，DCR為100%。

       盡管免疫療法已經(jīng)成為黑色素瘤患者的一線療法選擇，但仍有近一半患者無法因此長(zhǎng)期獲益，那么在接受過免疫治療的人群中，IBI-363保持了一個(gè)不錯(cuò)的響應(yīng)率（29.7%）；另外，難治程度較高未經(jīng)免疫治療的黏膜型黑色素瘤人群，患者對(duì)IBI-363響應(yīng)率高達(dá)75%，這也是非常驚艷的一個(gè)數(shù)據(jù)。

       判斷一個(gè)藥物，不妨從最難疾病分型的療效分析作為起點(diǎn)，如果能夠在難治性疾病中取得較同類最好藥物更優(yōu)的數(shù)據(jù)，那么可以對(duì)其未來在覆蓋人群較大的適應(yīng)癥療效走向多給予一些樂觀。

       02

       對(duì)“癌王”的雙輪突破

       信達(dá)生物在消化道癌種領(lǐng)域布局的兩大新型分子讓人無法忽視，分別為分別為T細(xì)胞接合劑CLDN18.2/CD3雙抗（IBI-389）和創(chuàng)新CLDN18.2 ADC（IBI-343）。

       IBI-343是全球臨床進(jìn)度最快CLDN18.2 ADC新藥，早在2024年年初就啟動(dòng)了治療胃或胃食管交界處腺癌患者的三期臨床G-HOPE-001研究，快于阿斯利康/康諾亞和禮新醫(yī)藥/BMS。

       在藥物設(shè)計(jì)層面，IBI343基于信達(dá)生物與Synaffix的合作采取差異化設(shè)計(jì)，不僅進(jìn)行了Fc Silence突變（高內(nèi)吞、避免ADCC介導(dǎo)的消化道毒性），采取定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)保證穩(wěn)定均一的DAR4，同時(shí)使用了TOPO1i毒素（具有更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)）；這也使得，雖然IBI343的DAR為4，但體內(nèi)活性比DAR為8的DXd-ADC更強(qiáng)，親水性更好、PK更好。

       基于優(yōu)良的設(shè)計(jì)，在安全性方面IBI-343表現(xiàn)十分出色，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發(fā)生率較低，因不良事件停藥的發(fā)生率較低；

       更值得注意的是，IBI-343是全球首個(gè)在胰腺癌中展示出突破性療效的ADC單藥。在IBI343一期初步數(shù)據(jù)顯示（接受至少一線治療的胰腺癌患者），接受6mg/kg治療10位可評(píng)估的CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%胰腺癌患者中，ORR達(dá)到40%，DCR高達(dá)90%。該藥同時(shí)也獲得了美國(guó)的快速通道資格（FTD）和獲準(zhǔn)開展臨床（IND），潛力不俗。

       另外，IBI-343治療晚期胃癌的大三期臨床也正在進(jìn)行中，有望成為全球首個(gè)商業(yè)化的CLDN18.2 ADC。

       IBI-389作為CLDN18.2/CD3雙特異性T細(xì)胞接合劑，也是全球首創(chuàng)的創(chuàng)新分子。

       和大多數(shù)T細(xì)胞接合劑一樣，IBI-389連接T細(xì)胞受體復(fù)合物中的CD3和腫瘤細(xì)胞膜上目標(biāo)抗原誘導(dǎo)免疫突觸形成，以達(dá)到持久、強(qiáng)效的抗腫瘤作用。

       IBI-389首次人體臨床試驗(yàn)主要在胃癌、胰腺癌中進(jìn)行劑量遞增和擴(kuò)展，目標(biāo)人群為接受過大量治療的患者（治療線數(shù)≥2）。

       ASCO公布的關(guān)于IBI389該臨床數(shù)據(jù)顯示，在27例接受600μg/kg治療并至少接受一次基線后腫瘤評(píng)估的胰腺癌受試者中，ORR為29.6%，確診客觀緩解率（cORR）為25.9%，DCR為70.4%。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18名受試者中，cORR達(dá)到38.9%。另外，mPFS尚未成熟，3個(gè)月PFS率為57.1%。

       這意味著IBI-389不僅在CLDN18.2中高表達(dá)的胰腺癌患者中有顯著療效，同時(shí)也展現(xiàn)出對(duì)CLDN18.2低表達(dá)胰腺癌患者一定的治療潛力。

       單單從胰腺癌的治療角度看，該疾病領(lǐng)域二線標(biāo)準(zhǔn)治療的化療藥物僅有6%-16%的有效率，PFS為2-3個(gè)月。目前，即便是ADC及其他藥物的研究數(shù)據(jù)對(duì)胰腺癌療效均非常有限；從IBI-343、IBI-389目前展現(xiàn)出的初步數(shù)據(jù)，至少這兩款藥物未來在CLDN18.2中高表達(dá)胰腺癌治療上有著非常不錯(cuò)的成藥潛力，更不用說CLDN18.2中高表達(dá)的胃癌。

       結(jié)語：過去很長(zhǎng)一段時(shí)間，信達(dá)生物因?yàn)?ldquo;吃PD-1老本”和過度依靠“GLP-1預(yù)期”而被市場(chǎng)輕視，如今在2024年，公司用三個(gè)創(chuàng)新腫瘤領(lǐng)域管線的數(shù)據(jù)強(qiáng)勁輸出，來證明公司在新興分子領(lǐng)域的豐碩成果。

       如若上述三大分子至少能兌現(xiàn)其二，那么公司腫瘤板塊未來5-10年不愁起飛。