重新定義癌癥干細(xì)胞：揭示癌癥干細(xì)胞通過(guò)擬態(tài)來(lái)免疫逃避和治療抵抗

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來(lái)源：生物世界

2024-07-08

近日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士團(tuán)隊(duì)在?Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Cancer stem cell mimicry for immune evasion and therapeutic resistance 的文章。宋爾衛(wèi)院士團(tuán)隊(duì)提出，癌癥干細(xì)胞狀態(tài)代表了癌細(xì)胞的“擬態(tài)”行為，導(dǎo)致了表型可塑性。癌癥干細(xì)胞擬態(tài)是指癌癥干細(xì)胞能夠模擬免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞或淋巴管生成細(xì)胞，以支持癌癥生長(zhǎng)。癌癥干細(xì)胞通過(guò)旁分泌和鄰近分泌信號(hào)促進(jìn)腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞采用促腫瘤表型，從而導(dǎo)致治療抵抗。

癌癥干細(xì)胞（Cancer Stem Cell，CSC）的概念在腫瘤學(xué)中至關(guān)重要，它指出了腫瘤中一個(gè)獨(dú)特的亞群細(xì)胞，具有自我更新的能力，并能驅(qū)動(dòng)腫瘤的多樣性和擴(kuò)張。這些細(xì)胞被認(rèn)為在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、擴(kuò)散和治療后的復(fù)發(fā)中扮演著關(guān)鍵角色。

有趣的是，“癌癥干細(xì)胞”這一術(shù)語(yǔ)暗示這些成瘤性癌細(xì)胞和正常干細(xì)胞之間比它們實(shí)際上更相似。一些研究人員將癌癥干細(xì)胞稱為“返祖性”細(xì)胞，在壓力條件下表現(xiàn)出這種特性。還有研究人員將這一亞群定義為“腫瘤起始細(xì)胞”（TIC），是具有強(qiáng)大生存能力的癌細(xì)胞，它們表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)記物，具有更強(qiáng)的遷移和黏附能力，從而能夠啟動(dòng)腫瘤發(fā)生。

近日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士團(tuán)隊(duì)在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Cancer stem cell mimicry for immune evasion and therapeutic resistance 的文章。

宋爾衛(wèi)院士團(tuán)隊(duì)提出，癌癥干細(xì)胞狀態(tài)代表了癌細(xì)胞的“擬態(tài)”行為，導(dǎo)致了表型可塑性。癌癥干細(xì)胞擬態(tài)是指癌癥干細(xì)胞能夠模擬免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞或淋巴管生成細(xì)胞，以支持癌癥生長(zhǎng)。癌癥干細(xì)胞通過(guò)旁分泌和鄰近分泌信號(hào)促進(jìn)腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞采用促腫瘤表型，從而導(dǎo)致治療抵抗。

該文章概述了癌癥干細(xì)胞在逃逸免疫檢測(cè)方面的巧妙策略，這導(dǎo)致了免疫治療抵抗，并強(qiáng)調(diào)了針對(duì)癌癥干細(xì)胞擬態(tài)的治療策略，以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效免疫治療。

Cancer stem cell mimicry for immune evasion and therapeutic resistance 文章

“分級(jí)組織理論”（Hierarchical organization theory）是癌癥干細(xì)胞研究的初始框架之一，它認(rèn)為腫瘤內(nèi)部存在有組織的結(jié)構(gòu)，癌癥干細(xì)胞位于頂端。這些細(xì)胞因其獨(dú)特的能力而與眾不同，既能自我更新，又能分化為腫瘤中存在的各種細(xì)胞類型。該理論認(rèn)為，癌癥干細(xì)胞是唯一能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞，這凸顯了它們?cè)陂_(kāi)發(fā)癌癥治療方法方面的重要性。癌癥干細(xì)胞模型表明，某些癌癥細(xì)胞群體具有自我更新能力，可以啟動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)，這些癌細(xì)胞分化程度也較低，與大多數(shù)分化程度較高的癌細(xì)胞不同。與癌癥干細(xì)胞相關(guān)的另一個(gè)模型是克隆進(jìn)化概念。它認(rèn)為腫瘤在宿主的生物環(huán)境中通過(guò)突變和自然選擇發(fā)生進(jìn)化。在這個(gè)框架下，癌癥干細(xì)胞被認(rèn)為是具有特定突變的克隆群體，這些突變賦予它們干細(xì)胞樣特征，如自我更新和抵抗治療的能力。這個(gè)概念強(qiáng)調(diào)了腫瘤的遺傳異質(zhì)性和適應(yīng)性，凸顯了靶向癌干細(xì)胞進(jìn)行癌癥治療的復(fù)雜性。

最近提出了“癌癥干細(xì)胞可塑性”這一概念，描述了癌癥干細(xì)胞在干細(xì)胞狀態(tài)和分化狀態(tài)之間切換的能力。除了腫瘤微環(huán)境（TME）中的炎癥、損傷和衰老等外源性信號(hào)外，這種轉(zhuǎn)變還可能源于內(nèi)部信號(hào)，例如遺傳/表觀遺傳改變。這種靈活性或可塑性支持了這樣的觀點(diǎn)：癌癥干細(xì)胞代表了一種暫時(shí)性細(xì)胞狀態(tài)，而不是穩(wěn)定的細(xì)胞克隆。根據(jù)這一假設(shè)，癌細(xì)胞能夠在干細(xì)胞樣狀態(tài)和非干細(xì)胞樣狀態(tài)之間波動(dòng)，受到包括治療干預(yù)在內(nèi)的外部因素的影響。這種適應(yīng)性意味著非癌癥干細(xì)胞能夠獲得干細(xì)胞樣特性，并在腫瘤進(jìn)展和治療抵抗中發(fā)揮作用。盡管有說(shuō)服力，但腫瘤異質(zhì)性本身不足以解釋癌癥干細(xì)胞的特性。突變對(duì)于使細(xì)胞變得異質(zhì)化至關(guān)重要，但同時(shí)，它們往往會(huì)使細(xì)胞變得更加分化——這并非干細(xì)胞的典型特征。此外，大多數(shù)癌癥的致瘤潛力和生物標(biāo)志物異質(zhì)性尚未得到直接證實(shí)。

與其將癌癥干細(xì)胞定義為特定的細(xì)胞類型，不如將癌癥干性視為在信號(hào)通路因治療壓力等外部因素的干擾而紊亂時(shí)，所獲得的一種條件性模擬狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞（例如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）或間質(zhì)細(xì)胞（例如腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等）之間的腫瘤免疫微環(huán)境的串?dāng)_（crosstalk），然后為癌癥干細(xì)胞提供生長(zhǎng)因子和旁分泌信號(hào)，誘導(dǎo)其暫時(shí)性狀態(tài)。反過(guò)來(lái)，癌癥干細(xì)胞促進(jìn)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性并驅(qū)動(dòng)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和抗治療性。

癌癥干細(xì)胞具有多種表型，其調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的能力各不相同。研究表明，癌癥干細(xì)胞和非癌癥干細(xì)胞之間存在雙向轉(zhuǎn)化，隨著具有升高的NF-kB信號(hào)的炎癥基質(zhì)增加，非癌癥干細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)化為具有癌癥干細(xì)胞表型的細(xì)胞。這些變化會(huì)導(dǎo)致治療抵抗、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。簡(jiǎn)而言之，癌細(xì)胞被迫暫時(shí)進(jìn)入癌癥干細(xì)胞表型以獲得包括自我更新、藥物抵抗、增殖和促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等干細(xì)胞能力。

癌癥干細(xì)胞的當(dāng)前世界觀：癌癥干細(xì)胞代表一種過(guò)渡性細(xì)胞狀態(tài)，而不是永久性細(xì)胞狀態(tài)，具有由應(yīng)激（例如免疫治療）誘導(dǎo)的可塑性，這可能會(huì)引發(fā)癌細(xì)胞誘導(dǎo)癌癥干細(xì)胞擬態(tài)，逃避免疫攻擊，從而導(dǎo)致免疫治療抵抗。

在自然界中，擬態(tài)（mimicry）是兩個(gè)或多個(gè)物種相互模仿以獲得優(yōu)勢(shì)的過(guò)程，比如免受捕食者的攻擊。根據(jù)擬態(tài)理論，選擇因素（例如捕食者、共生體或寄生蟲宿主）可能會(huì)被相似性所欺騙。在癌癥中，擬態(tài)可以表現(xiàn)為病毒擬態(tài)、血管擬態(tài)和免疫細(xì)胞擬態(tài)等。

在生態(tài)系統(tǒng)中，生存是所有物種的終極追求。在腫瘤錯(cuò)綜復(fù)雜的環(huán)境中，癌細(xì)胞巧妙地維持著各種類型的關(guān)系：寄生、共生、捕食和擬態(tài)，所有這些都旨在確保其生存并逃逸宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)。在治療壓力下，癌細(xì)胞展現(xiàn)出驚人的模擬干細(xì)胞的能力，獲得了自我更新、去分化、跨分化、抗凋亡和對(duì)毒性方案的耐受性等生存能力。

定義癌癥干細(xì)胞的挑戰(zhàn)是巨大的，因?yàn)樗鼈兙哂心[瘤特異性和短暫的存在，具有內(nèi)在的適應(yīng)性，使其能夠模擬各種細(xì)胞類型，同時(shí)增強(qiáng)其生存能力并逃避宿主免疫系統(tǒng)的警惕。這種模擬還為癌癥干細(xì)胞提供了戰(zhàn)略優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兣c正常干細(xì)胞共享信號(hào)通路。因此，靶向這些通路的抑制劑被證明對(duì)癌癥干細(xì)胞無(wú)效且特異性不高。

因此，需要采取全面的方法——從更大的生態(tài)系統(tǒng)角度看待癌癥干細(xì)胞。這種方法需要研究腫瘤微環(huán)境（TME）的調(diào)控機(jī)制，例如RNA編輯、表觀遺傳修飾和宿主代謝。通過(guò)從系統(tǒng)層面看待癌癥，可以制定出一種全面策略，以在癌癥免疫治療的背景下對(duì)抗癌癥干細(xì)胞。

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