國產(chǎn)小分子創(chuàng)新藥再迎大單。

       6月14日，亞盛醫(yī)藥與武田制藥就奧雷巴替尼達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，武田制藥將獲得奧雷巴替尼除中國大陸、中國香港、中國澳門、中國臺(tái)灣以外的全球權(quán)益，亞盛醫(yī)藥因此收到“1億美元選擇權(quán)付款+最高約12億美元潛在選擇權(quán)&里程碑付款+雙位數(shù)比例特許權(quán)使用費(fèi)”。同時(shí)，武田制藥將認(rèn)購亞盛醫(yī)藥新發(fā)行的7500萬美元股份，成為公司第二大股東。

       這是近年來武田制藥License in國內(nèi)創(chuàng)新藥管線的“第二筆大單”，上一單還是武田拿下和黃醫(yī)藥呋喹替尼的全球權(quán)益，如今呋喹替尼已經(jīng)順利在美國商業(yè)化銷售。

       日本藥企未來可能是全球醫(yī)藥領(lǐng)域M&A的重要參與力量，亦隱隱有成為中國創(chuàng)新藥企管線其中前幾大買家的趨勢(shì)。

       近一年以來，日本藥企對(duì)全球創(chuàng)新藥資產(chǎn)開啟了“買買買”模式，先是安斯泰來制藥在2023年5月耗費(fèi)59億美元收購IVERIC Bio，再者協(xié)和麒麟在2023年10月耗資4.776億美元收購Orchard Therapeutics，旭化成則是在2024年5月以約11億美元收購Callidita...

       01

       日本藥企成為全球并購和BD重要力量

       據(jù)SeekingBiotech的BD數(shù)據(jù)顯示，中日兩國藥企趨勢(shì)和風(fēng)格有所不同，國內(nèi)在License out對(duì)外輸出層面走逐步上升趨勢(shì)，而License in引進(jìn)方面隨著投融資環(huán)境變化、商業(yè)模式走通變難等則在近年快速下降。

       反觀日本藥企，無論in還是out的總體趨勢(shì)都比較平穩(wěn)，倒是在收購海外Biotech藥企上，日企的數(shù)量顯著超過國內(nèi)Pharam。

       （圖源：雪球 SeekingBiotech）

       從市值維度看，日本入圍全球市值TOP20的藥企有第一三共、武田、中外制藥，而中國僅有恒瑞醫(yī)藥。另外，日本千億人民幣市值以上的藥企還有大?？毓伞菜固﹣淼?，中國則有百濟(jì)神州、片仔癀。

       縱覽部分日本大藥企的發(fā)展歷程，可以顯著發(fā)現(xiàn)他們善于利用“借力”或者外向型并購來壯大自身。

       其中最令醫(yī)藥同行矚目的便是武田，2019年以“蛇吞象”姿態(tài)花費(fèi)640億美元收購了夏爾，從而坐實(shí)了全球“罕見病巨頭”的王座，也使得武田躋身進(jìn)全球前二十大藥企之列；不過這一透支并購，也讓武田承受了巨大的整合壓力。

       另一個(gè)值得注意的是安斯泰來，其當(dāng)前核心產(chǎn)品之二的恩扎盧胺、PADCEV分別是與輝瑞、Seagen共同開發(fā)，體現(xiàn)其善用海外合作方式來加速產(chǎn)品推進(jìn)。同時(shí)在其發(fā)展歷程中，安斯泰來分別在2016年和2018年收購Ocata Therapeutics、Universal Cells，奠定了公司在細(xì)胞治療層面的技術(shù)基礎(chǔ)，而IVERIC Bio的收購則是公司對(duì)于更好AMD療法渴求的一次押注。

       回看國內(nèi)醫(yī)藥市值巨頭，發(fā)展線路大部分都是以穩(wěn)固壯大國內(nèi)市場份額為底色，逐步通過迭代創(chuàng)新來實(shí)現(xiàn)對(duì)外出海，以求突破市場瓶頸。

       兩類路線并未有“優(yōu)劣”之分，面對(duì)更歷史更悠久、發(fā)展更成熟的日本制藥業(yè)，其通過更雄厚的資本實(shí)力BD、收購國內(nèi)管線并促進(jìn)其全球化發(fā)展的趨勢(shì)，這無可厚非。

       02

       創(chuàng)新模式：國產(chǎn)創(chuàng)新小分子潛力未泯

       另一個(gè)視角在于，亞盛醫(yī)藥與武田制藥的交易，強(qiáng)化了MNC入股中國Biotech這種合作方式的認(rèn)知。

       這種方式并非罕見，2019年安進(jìn)27億美金入股百濟(jì)神州成為公司第一大股東，2022年賽諾菲6億歐元入股信達(dá)生物。該種方式的好處在于：1）在獲得資金支持的同時(shí)MNC入股給了Biotech市場價(jià)值的強(qiáng)背書；2）利于雙向BD，Biotech有機(jī)會(huì)優(yōu)先獲得MNC優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品在國內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益，及Biotech后續(xù)產(chǎn)品增添了更強(qiáng)向MNC股東的BD預(yù)期。

       在國內(nèi)Biotech上市公司被整體收購概率偏低的背景下，這樣的交易方式不僅使得MNC或者投資方可以用較小的代價(jià)獲得青睞資產(chǎn)話語權(quán)，還能夠給目標(biāo)公司有續(xù)命機(jī)會(huì)，這不失為目前管線較為優(yōu)質(zhì)Biotech的一種選擇。

       而奧雷巴替尼的BD，也證明了國產(chǎn)的小分子創(chuàng)新藥空間和潛力尤在。

       近年來小分子藥物聲浪勢(shì)弱，很大程度在于ADC、雙抗等新型藥物的崛起，同時(shí)小分子的重磅交易缺乏也一定程度消磨了投資者的信心。

       據(jù)智藥局統(tǒng)計(jì)，2020-2023年國內(nèi)License out交易TOP30榜單中，關(guān)于小分子藥物的交易僅有5項(xiàng)，而單抗藥物則是有8項(xiàng)。

       不過從藥研網(wǎng)統(tǒng)計(jì)的2024Q1國內(nèi)License out匯總來看，小分子交易在今年有著回暖的趨勢(shì)，無論是肺癌領(lǐng)域的新一代抑制劑、減肥藥口服迭代版本、婦科腫瘤新一代小分子等都具備達(dá)成巨額BD的潛力。

       （圖源：藥研網(wǎng)）

       另外，我們看到武田5月與國內(nèi)Biotech達(dá)歌生物的合作，也意味著MNC正在物色國內(nèi)的蛋白降解（protac）管線資產(chǎn)，這一小分子新興領(lǐng)域?qū)⒃谖磥韯?chuàng)造和突破現(xiàn)有國內(nèi)小分子創(chuàng)造的BD記錄。

       03

       武田會(huì)成為大買家嗎？

       武田及其他日本大藥企會(huì)成為BD中國分子的重要力量嗎？

       以武田為例，自2018年收購夏爾以來，公司將非核心業(yè)務(wù)剝離以償還債務(wù)及優(yōu)化整合效率，目前公司核心業(yè)務(wù)在5大板塊，分別是消化道、罕見病、血漿制品、精神疾病和抗腫瘤領(lǐng)域。

       當(dāng)初武田引進(jìn)和黃醫(yī)藥的呋喹替尼思路清晰，武田在過去以消化道業(yè)務(wù)而聞名全球，維多珠單抗、富馬酸伏諾拉生等大品種為公司貢獻(xiàn)了大頭的收入；但由于后續(xù)對(duì)消化道創(chuàng)新業(yè)務(wù)自研布局匱乏，導(dǎo)致其必須通過引進(jìn)新品種來延續(xù)相關(guān)業(yè)務(wù)的持續(xù)增長。

       本次引進(jìn)亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼，也是武田對(duì)自身血液瘤管線的一次補(bǔ)缺和延續(xù)，武田的全球第一款三代BCR-ABL抑制劑泊那替尼在2026年左右專利過期。亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼作為潛在Best-in-class第三代BCR-ABL抑制劑，對(duì)泊那替尼、阿思尼布等耐藥或者無效的CML患者依然有效，同時(shí)安全性大幅提升，武田引進(jìn)奧雷巴替尼可以無縫銜接泊那替尼專利懸崖帶來的損失。

       按照這個(gè)思路，或許迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼也存在被武田BD的可能性，由于武田莫博賽替尼補(bǔ)充三期未達(dá)到臨床終點(diǎn)而選擇在全球市場主動(dòng)退市，迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼將成為國內(nèi)乃至全球少數(shù)在EGFR exon20ins突變晚期非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的競爭者，或許舒沃替尼的全球權(quán)益在武田的考慮范圍內(nèi)。

       從武田的財(cái)務(wù)角度看，BD國內(nèi)Biotech具備確定性的管線無疑是“好的選擇”，2023財(cái)年公司賬面現(xiàn)金為31.18億美元，現(xiàn)金占流動(dòng)資產(chǎn)比重已經(jīng)來到10年低位，并且多款藥物專利懸崖及三期失敗也讓公司“如履薄冰”。

       BD還要繼續(xù)做，但“小錢辦大事”似乎更符合武田的選擇，與亞盛醫(yī)藥的聯(lián)姻，似乎就像是這種環(huán)境和策略下的產(chǎn)物。

       從近來武田的動(dòng)作看，公司聚焦點(diǎn)還是圍繞極大核心業(yè)務(wù)領(lǐng)域，包括胃腸道藥物（和黃的呋喹替尼）、中樞神經(jīng)藥物（最近引進(jìn)了Aβ疫苗）、腫瘤藥物（偏愛ADC）、自免領(lǐng)域（大手筆引進(jìn)TYK2）和血液瘤（亞盛的奧雷巴替尼）等。

       有理由相信，下一筆中日藥界的聯(lián)姻或許很快到來。

       結(jié)語：無論國內(nèi)的Biotech或是Pharam，都在尋求“出海”以突破國內(nèi)支付環(huán)境的限制，通過借助歐美又或是日韓等發(fā)達(dá)國家藥企的助力使創(chuàng)新藥物走向全球無疑是好事，我們要從中汲取“借力”的經(jīng)驗(yàn)。