7月4日，Epizyme/和黃醫(yī)藥遞交的「氫溴酸他澤司他片」的5.1類進(jìn)口申請(qǐng)獲CDE受理。他澤司他（tazemetostat，Tazverik/達(dá)唯珂）是Epizyme開(kāi)發(fā)的一款強(qiáng)效、口服EZH2抑制劑，目前已在美國(guó)獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥：16歲及以上不能完全切除的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤；至少接受兩次全身治療、EZH2突變陽(yáng)性的成人復(fù)發(fā)或難治性(R/R)濾泡性淋巴瘤(FL)；沒(méi)有令人滿意的替代治療方案的成人R/R FL。
2021年8月，和黃醫(yī)藥與Epizyme公司達(dá)成合作，獲得他澤司他在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2022年5月，他澤司他的臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)獲海南省衛(wèi)生健康委員會(huì)和海南省藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療某些上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤患者。2024年6月，他澤司他被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，用于EZH2 突變陽(yáng)性且既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。
關(guān)于EZH2及其抑制劑進(jìn)展
表觀遺傳調(diào)控因子PcG蛋白（PcG）以多梳抑制復(fù)合物(PRC) 的形式參與染色質(zhì)基因表觀遺傳負(fù)性調(diào)控，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用。EZH2，即果蠅Zeste增強(qiáng)子同源物2，是多梳蛋白抑制復(fù)合體2（PRC2）的核心亞基，具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性，主要參與組蛋白H3第27位賴氨酸殘基（H3K27）的三甲基化修飾，從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用。
正常的EZH2表達(dá)在細(xì)胞密度維持、干細(xì)胞自我更新、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，EZH2 在胃癌、乳腺癌、頭頸癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等多種腫瘤中過(guò)表達(dá)，且其表達(dá)與腫瘤預(yù)后存在相關(guān)性。
EZH2的過(guò)表達(dá)被證實(shí)可通過(guò)多種作用機(jī)制來(lái)促進(jìn)癌癥的發(fā)生和進(jìn)展，如沉默腫瘤抑制基因的表達(dá)、促進(jìn)參與細(xì)胞增殖和存活的基因表達(dá)等等。此外，EZH2還被證明可通過(guò)調(diào)節(jié)參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的基因表達(dá)來(lái)促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是癌細(xì)胞獲得遷移和侵襲特性的過(guò)程。
EZH2被認(rèn)為是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已批準(zhǔn)兩款治療腫瘤的EZH2抑制劑，即第一三共的Ezharmia（valemetostat）、和黃醫(yī)藥/Epizyme的Tazverik （他澤司他）。其中Ezharmia是全球首個(gè)獲批的EZH1/2雙重抑制劑,已在日本獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和復(fù)發(fā)或難治性成人外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)。
此外，目前全球還有多款在研EZH2抑制劑，其中恒瑞醫(yī)藥的SHR2554進(jìn)展最快，其Vs西達(dá)本胺治療T細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期階段。SHR2554是恒瑞開(kāi)發(fā)的一款新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶活性，其復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）適應(yīng)癥被CDE納入突破性治療程序。
現(xiàn)有研究結(jié)果顯示：每天2次350mg給藥SHR2554安全性良好，對(duì)包括復(fù)發(fā)難治PTCL和濾泡性淋巴瘤（FL）在內(nèi)的多種淋巴瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性；2期推薦劑量下，60.7%的復(fù)發(fā)難治PTCL獲得緩解，預(yù)估中位PFS為11.1個(gè)月。
值得一提的是，2023年2月，恒瑞醫(yī)藥將SHR2554在大中華區(qū)（包括中國(guó)內(nèi)地、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)及中國(guó)臺(tái)灣）以外的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利獨(dú)家授權(quán)給美國(guó)Treeline 公司，交易總額超7億美元，首付款1100萬(wàn)美元。
信諾維自主研發(fā)的XNW5004處于2期臨床，它是一種特異的、靶向EZH2的底物競(jìng)爭(zhēng)性的小分子藥物。臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示：XNW5004單用或與包括PD-1抗體在內(nèi)的其他藥物聯(lián)用在多種血液瘤和實(shí)體瘤腫瘤模型中顯示出卓越的抗腫瘤療效和安全性。在1期臨床試驗(yàn)中，XNW5004顯示出優(yōu)于同類EZH2選擇性抑制劑的療效和安全性。2023年4月，信諾維與默沙東就XNW5004聯(lián)用KEYTRUDA®（帕博利珠單抗）治療晚期實(shí)體瘤達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議。
海和藥物與上海藥物所合作開(kāi)發(fā)的HH2853也處于2期臨床，它是一款強(qiáng)效、高選擇性EZH1/2雙重小分子抑制劑。臨床前研究顯示：HH2853能強(qiáng)效抑制細(xì)胞內(nèi)的整體H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突變的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF復(fù)合物亞基突變的多種實(shí)體瘤模型中，HH2853均顯示強(qiáng)效的體內(nèi)外抗腫瘤活性，且在同等劑量下，HH2853抗腫瘤活性與tazemetostat相比更優(yōu)。1期臨床數(shù)據(jù)顯示：HH2853具有良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，并在多瘤種中展示出初步療效。
輝瑞開(kāi)發(fā)的PF-06821497處于1期臨床，是一款口服、選擇性EZH2抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療晚期惡性腫瘤，如小細(xì)胞肺癌、去勢(shì)抵抗性前列腺癌、FL。2024年6月，PF-06821497在國(guó)內(nèi)遞交的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。
除了小分子EZH2抑制劑，目前已有企業(yè)在開(kāi)發(fā)EZH2降解劑。2024年5月，南京正濟(jì)醫(yī)藥公布了一類新型EZH2 PROTAC降解劑，用于治療淋巴瘤和惡性橫紋肌瘤。
總結(jié)
相較其他表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)，EZH2已取得小小成功，已上市的2款藥物已在淋巴瘤和上皮樣肉瘤中得到驗(yàn)證。我國(guó)藥企也積極開(kāi)發(fā)EZH2抑制劑，其中恒瑞醫(yī)藥SHR2554進(jìn)展相對(duì)較快，并獲得國(guó)外藥企的認(rèn)可。若順利，SHR2554或成為下一款獲批的EZH2抑制劑。此外，EZH2抑制劑還有望治療前列腺癌等實(shí)體瘤。
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