上海交大鄒強(qiáng)團(tuán)隊(duì)等顛覆性發(fā)現(xiàn)，膳食果糖竟促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)

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來源：生物世界

2024-07-17

果糖（Fructose），是一種單糖，是葡萄糖的同分異構(gòu)體，也是飲食中僅次于葡萄糖的第二豐富的糖類。果糖具有口味好、甜度高、升糖指數(shù)低等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛添加到飲料和食品中，以提升口感。例如大家經(jīng)常喝的奶茶中加的糖，基本都是果葡糖漿（由果糖和葡萄糖組成，其中果糖為主）。

越來越多的證據(jù)表明果糖攝入與癌癥發(fā)病率之間存在關(guān)聯(lián)，例如，有研究顯示，高果糖攝入促進(jìn)小鼠肝癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生。然而，美國國立衛(wèi)生研究院-美國退休人員協(xié)會（NIH-AARP）的飲食與健康研究表明，果糖顯示出對肺癌的保護(hù)作用。這些看似相反的結(jié)果，可能是由于不同的腫瘤微環(huán)境（TME）成分。但膳食果糖對TME的分子、代謝和免疫特性的影響仍有待確定。

2023年10月19日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄒強(qiáng)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院孫加源、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院趙任、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院葉幼瓊等人在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8⁺ T cell responses 的研究論文。

該研究揭示了膳食果糖介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞代謝驅(qū)動抗腫瘤CD8⁺T細(xì)胞反應(yīng)，提示我們果糖-瘦素軸可能用于癌癥免疫治療。

該研究使用了集萃藥康自主產(chǎn)權(quán)的Rag1-KO (T004753)、Slc2a5-flox (T052322)、Lepr-flox(T052367) 小鼠。

Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses 研究論文

腫瘤微環(huán)境（TME）中的先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞具有促腫瘤和抗腫瘤作用。CD8⁺T細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的主要組成部分，通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤功能。然而，腫瘤浸潤的CD8⁺T細(xì)胞往往表現(xiàn)出增殖和效應(yīng)功能的進(jìn)行性喪失，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

靶向PD-1、CTLA-4和TIM-3等抑制分子，可以重新激活腫瘤內(nèi)CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而治療多種類型的癌癥。但值得注意的是，膳食果糖如何影響先天和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)仍不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)首先使用多種腫瘤細(xì)胞系在小鼠上構(gòu)建腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)飼喂果糖組的小鼠腫瘤生長顯著減緩，小鼠的生存率顯著提高。對腫瘤組織中的T細(xì)胞進(jìn)行測序并聚類分析發(fā)現(xiàn)：果糖組小鼠腫瘤中的CD8⁺T細(xì)胞耗竭顯著減少，CD8⁺Tmem細(xì)胞比例升高。為了確認(rèn)CD8⁺T細(xì)胞的關(guān)鍵作用，研究團(tuán)隊(duì)使用Rag1-KO (T004753) 小鼠進(jìn)行果糖飼喂-腫瘤移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)果糖對腫瘤的抑制作用消失了（圖1）。結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)確認(rèn)CD8⁺T細(xì)胞在果糖抑制腫瘤的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

膳食果糖在體內(nèi)促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞免疫反應(yīng)

圖1：膳食果糖在體內(nèi)促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞免疫反應(yīng)

在飼喂果糖組，小鼠血液中的果糖濃度顯著升高。為了探究血液中果糖對CD8⁺T細(xì)胞的促進(jìn)作用是通過直接方式還是間接方式，研究團(tuán)隊(duì)使用Slc2a5-flox (T052322) 小鼠特異性敲除T細(xì)胞的果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT5，發(fā)現(xiàn)果糖組小鼠的腫瘤生長依然被抑制，并且CD8⁺T的抗腫瘤作用依然很強(qiáng)，說明果糖是通過間接方式促進(jìn)T細(xì)胞的抗腫瘤作用（圖2）。

圖2：膳食果糖間接靶向T細(xì)胞以抑制腫瘤生長

在發(fā)現(xiàn)果糖是通過間接方式促進(jìn)T細(xì)胞抗腫瘤后，研究團(tuán)隊(duì)對小鼠血液進(jìn)行檢測分析，發(fā)現(xiàn)果糖組小鼠血液中的瘦素（Leptin）顯著增多。為了確認(rèn)瘦素的作用，研究團(tuán)隊(duì)使用Lepr-flox (T052367) 小鼠特異性敲除T細(xì)胞的瘦素受體，發(fā)現(xiàn)果糖的抗腫瘤作用消失（圖3）。因此，研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論：膳食果糖通過瘦素信號通路促進(jìn)T細(xì)胞的抗腫瘤作用。

圖3：膳食果糖通過瘦素增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)

總的來說，這項(xiàng)研究揭示了果糖-脂肪細(xì)胞瘦素-CD8⁺T細(xì)胞軸是一條免疫內(nèi)分泌通路，有助于T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，提供了膳食果糖與CD8⁺T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)功能之間的機(jī)制聯(lián)系，擴(kuò)展了我們對膳食果糖調(diào)控抗腫瘤免疫反應(yīng)的分子機(jī)制的理解。這些發(fā)現(xiàn)提示了我們，果糖-瘦素軸可能用于癌癥免疫治療。

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