Nature子刊：李斯文/顧月清團隊開發(fā)雙特異性納米系統(tǒng)，靶向激活骨髓中的NK細胞，治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤并防止復發(fā)

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來源：生物世界

2024-07-24

骨髓中惡性細胞不受控制的克隆性增殖導致了大多數(shù)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其死亡率和復發(fā)率都很高。急性髓系白血病和多發(fā)性骨髓瘤這兩種主要的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在老年人中的發(fā)病率較高，近年來發(fā)病率顯著上升。

骨髓（BM）中惡性細胞不受控制的克隆性增殖導致了大多數(shù)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其死亡率和復發(fā)率都很高。急性髓系白血?。ˋML；源自惡性造血干細胞）和多發(fā)性骨髓瘤（MM；源自惡性漿細胞）這兩種主要的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在老年人中的發(fā)病率較高，近年來發(fā)病率顯著上升。

盡管化療、免疫治療和細胞治療等各種療法在延長血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的總體生存期方面顯示出了希望，但在充分清除骨髓內(nèi)的腫瘤細胞、顯著減輕伴隨的腫瘤外毒性作用以及有效預防疾病復發(fā)方面仍然存在挑戰(zhàn)。此外，目前還沒有有效靶向骨髓中腫瘤細胞的得治療方法。

因此，當務之急是設計一種能夠克服這些限制的治療方法，滿足血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中未滿足的需求。

2024年7月23日，中國藥科大學李斯文教授、顧月清教授團隊合作，在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上發(fā)表了題為：A bispecific nanosystem activates endogenous natural killer cells in the bone marrow for haematologic malignancies therapy 的研究論文。

該研究開發(fā)一種骨髓靶向納米系統(tǒng)——CSF@E-Hn，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，該系統(tǒng)在造血干細胞來源的納米囊泡（Hn）表面修飾了NK細胞激活配體（aNKG2D）和腫瘤相關抗體（aPD-L1），并封裝了集落刺激因子（CSF），能夠靶向骨髓，將腫瘤細胞和NK細胞聚集在一起，進而激活NK細胞以特異性靶向和消除骨髓中的腫瘤細胞。該系統(tǒng)在急性髓系白血病（AML）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）小鼠模型中顯示了良好的治療效果，且能夠長期防止腫瘤復發(fā)。

A bispecific nanosystem activates endogenous natural killer cells in the bone marrow for haematologic malignancies therapy研究論文

由于缺乏可靠的體內(nèi)骨髓靶向技術(shù)，特異性根除骨髓中腫瘤細胞的治療策略鮮有報道。源自骨髓的造血干細胞（HSC）通過與血管內(nèi)皮細胞黏附因子以及諸如CD44和CXCR-4等表面自導向受體相互作用，已被用作骨髓歸巢的載體。然而，造血干細胞的體外擴增、致瘤性和較大的體積阻礙了它們更廣泛的應用。

相比之下，造血干細胞來源的納米囊泡（簡稱Hn）具有與母細胞相同的細胞特征，由于其載藥雙層結(jié)構(gòu)、較小的尺寸和較低的免疫原性，被認為是一種理想的骨髓靶向載體。

自然殺傷（NK）細胞在骨髓（BM）中成熟并聚集，已被研究作為潛在的抗癌制劑，具有直接攻擊癌細胞的能力。然而，NK細胞上抑制性和激活性受體傳遞的信號的負面失衡限制了它們消除腫瘤細胞的有效性。此外，與實體瘤相比，血液腫瘤細胞的擴散性質(zhì)使NK細胞難以有效地捕獲和消除它們。因此，迫切需要制定一種策略，在實現(xiàn)NK細胞激活的同時追蹤腫瘤細胞。

在這項最新研究中，研究團隊在造血干細胞來源的納米囊泡（Hn）表面設計了aPD-L1抗體（腫瘤相關抗體）和aNKG2D（NK細胞激活配體），以使NK細胞和腫瘤細胞更緊密地結(jié)合，同時激活NK細胞，在骨髓內(nèi)進行有針對性和有效的治療。

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的病理狀態(tài)中，造血抑制和骨形成受損始終存在，這有利于腫瘤細胞的存活和擴增，最終導致疾病復發(fā)。作為一種有效的造血生長因子和免疫調(diào)節(jié)劑，集落刺激因子（CSF）可以通過促進造血干細胞分化、增加記憶T細胞的產(chǎn)生以及維持骨穩(wěn)態(tài)來重塑骨髓微環(huán)境，這將在消除初始腫瘤后防治腫瘤再次復發(fā)。因此，將集落刺激因子（CSF）與基于造血干細胞來源的納米囊泡（Hn）的靶向治療策略相結(jié)合，可以改善骨髓微環(huán)境以增強治療效果，并提供持續(xù)的長期抗侵襲能力。

研究團隊構(gòu)建了功能性雙特異性納米系統(tǒng)——CSF@E-Hn，該系統(tǒng)將NK細胞激活配體（aNKG2D）和腫瘤相關抗體（aPD-L1）修飾在造血干細胞來源的納米囊泡的表面（E-Hn），通過激活骨髓中的內(nèi)源性NK細胞，展現(xiàn)出優(yōu)異的骨髓靶向性以及強大的腫瘤細胞捕獲和殺傷能力。此外，集落刺激因子（CSF）被封裝在Hn內(nèi)，以調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境并抑制腫瘤的擴散和復發(fā)。

具體來說，該研究開發(fā)的骨髓靶向納米系統(tǒng)CSF@E-Hn，能夠靶向骨髓，將腫瘤細胞和NK細胞聚集在一起，進而激活NK細胞以特異性靶向和消除骨髓中的腫瘤細胞。實驗結(jié)果顯示，CSF@E-Hn能夠有效治療患有急性髓系白血病（AML）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）的小鼠模型。