精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所面臨的核心挑戰(zhàn)是開發(fā)臨床上有用的工具來識別高風(fēng)險個體，從而能夠及時診斷、早期啟動治療并改善患者結(jié)局。臨床上推薦的預(yù)測疾病發(fā)病風(fēng)險的工具被廣泛用于心臟病發(fā)作和卒中，但很少用于其他疾病。在不同的疾病病理中，從最初出現(xiàn)癥狀開始到最終確診往往要歷經(jīng)數(shù)月乃至數(shù)年。
在過去幾十年里，單一血漿蛋白已被確定為少數(shù)疾病的特異性診斷方法，包括用于心力衰竭診斷的B型利鈉肽（BNP），用于急性冠脈綜合征診斷的肌鈣蛋白，以及用于創(chuàng)傷性腦損傷的泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）。
而通過血漿蛋白質(zhì)組學(xué)對數(shù)千種蛋白質(zhì)進行評估，并開展不限于單一疾病的探索性研究，是加快應(yīng)對上述挑戰(zhàn)進程的一項有前途的技術(shù)。
2024年7月22日，劍橋大學(xué)、葛蘭素史克（GSK）公司等機構(gòu)的研究人員合作，在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了題為：Proteomic signatures improve risk prediction for common and rare diseases 的研究論文。
這項迄今為止最大規(guī)模的蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，只需檢測血漿中5-20種蛋白，即可預(yù)測未來患上跨臨床?？频?2種不同疾?。ɡ缍喟l(fā)性骨髓瘤、特發(fā)性肺纖維化等）的風(fēng)險。這些蛋白質(zhì)標(biāo)簽的預(yù)測效果比臨床實踐中用于風(fēng)險預(yù)測的標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險因素和血液測試表現(xiàn)更好。
血漿蛋白質(zhì)組學(xué)單獨或組合使用是否能在廣泛的疾病中提供臨床上有用的預(yù)測或機制信息，由于若干原因目前尚不清楚。首先，此前的蛋白質(zhì)組學(xué)研究參與者太少，無法評估罕見病和常見病。其次，之前關(guān)于疾病發(fā)作的研究側(cè)重于一小部分常見疾病，而不是采取一種無偏見的發(fā)現(xiàn)方法。第三，此前的研究尚未報告與臨床模型（不含蛋白質(zhì)）相比的篩查指標(biāo)，而這些指標(biāo)可能有助于整合到健康記錄和轉(zhuǎn)化評估中。
在這項最新研究中，研究團隊使用了來自英國生物樣本庫制藥蛋白質(zhì)組學(xué)項目（UKB-PPP）的數(shù)據(jù)，這也是迄今為止最大規(guī)模的蛋白質(zhì)組學(xué)研究，研究團隊希望能夠?qū)崿F(xiàn)以下幾個目標(biāo)：
1、系統(tǒng)性地探究可測量的血漿蛋白質(zhì)組在218種常見和罕見疾病的10年發(fā)病率的預(yù)測潛力，超越基于常規(guī)護理（無論有無臨床檢測）中獲得的信息以及多基因風(fēng)險評分的模型；
2、與跨疾病共享的那些相比，確定指向潛在病因機制的疾病特異性蛋白質(zhì)預(yù)測因子；
3、確定疾病蛋白質(zhì)組學(xué)特征的篩查指標(biāo)是否達(dá)到或超過當(dāng)前臨床實踐中使用的血液檢測指標(biāo)。
研究團隊對來自隨機選取的41931名英國生物樣本庫（UK Biobank）參與者的約3000種血漿蛋白質(zhì)進行了測量，然后將這些參與者的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)與他們的電子健康記錄相關(guān)聯(lián)。
研究團隊使用先進的分析技術(shù)為每種疾病確定了5-20種對預(yù)測最為重要的蛋白質(zhì)“標(biāo)簽”。分析結(jié)果顯示，對于其中67種病理各異的疾病，包含這5-20種蛋白質(zhì)的稀疏模型的預(yù)測性能優(yōu)于使用基本臨床信息開發(fā)的模型，包括基于血細(xì)胞計數(shù)、膽固醇、腎功能和糖尿病檢測（糖化血紅蛋白）的預(yù)測模型。
而對于包括多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、運動神經(jīng)元疾病、肺纖維化和擴張型心肌病在內(nèi)的52種疾病，稀疏蛋白質(zhì)模型的預(yù)測表現(xiàn)進一步優(yōu)于使用基本信息結(jié)合臨床檢測數(shù)據(jù)開發(fā)的模型。對于多發(fā)性骨髓瘤，新診斷患者骨髓的單細(xì)胞RNA測序表明，5種預(yù)測蛋白中有4種在漿細(xì)胞中特異性表達(dá)，這與這些蛋白強大的預(yù)測能力相一致。
研究團隊還在歐洲諾?？税┌Y前瞻性研究（EPIC—Norfolk）中對該稀疏蛋白質(zhì)模型進行了外部復(fù)制試驗，結(jié)果顯示，對于所測試的6種疾病的預(yù)測具有良好的通用性。
這些研究結(jié)果表明，僅需少量的血漿蛋白標(biāo)簽，包括疾病特異性蛋白質(zhì)和在多種疾病中共享的蛋白質(zhì)預(yù)測因子，就能為常見和罕見疾病提供了臨床上有用的預(yù)測。
論文共同通訊作者、葛蘭素史克（GSK）副總裁作者 Robert Scott 博士表示，藥物開發(fā)中的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)是確定最有可能從新藥中受益的患者。這項工作展示了使用大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)來識別多種疾病中高風(fēng)險個體的前景，并且與我們利用技術(shù)加深對人類生物學(xué)和疾病理解的方法相一致。 進一步的工作將擴展這些見解，并提高我們對如何最好地應(yīng)用它們以支持提高藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的成功率和效率的理解。
最后，研究團隊表示，測量和討論未來心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險給患者帶來的益處是公認(rèn)的。這項研究為包括罕見病在內(nèi)的多種疾病開辟了新的預(yù)測可能性。其中許多疾病目前可能需要數(shù)月甚至數(shù)年才能確診，而這項研究為及時診斷提供了全新的機會。
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03142-z
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