藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)既費(fèi)力又費(fèi)錢且耗時(shí)的復(fù)雜過(guò)程。從靶點(diǎn)識(shí)別到藥物上市，整個(gè)過(guò)程可能長(zhǎng)達(dá)12年，耗資超過(guò)25億美元，但成功率卻不足10%。盡管近年來(lái)技術(shù)取得了顯著進(jìn)步，但藥物開(kāi)發(fā)的成功率依然很低，成本高昂。因此，如何提高藥物研發(fā)效率、降低成本成為業(yè)界亟待解決的問(wèn)題。機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning，ML）技術(shù)的發(fā)展，尤其是深度學(xué)習(xí)（Deep Learning，DL）的興起，為藥物研發(fā)提供了新的機(jī)遇。

       2024年7月19日，加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究人員在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Machine learning in preclinical drug discovery 的文章，討論了在藥物發(fā)現(xiàn)的臨床前階段整合機(jī)器學(xué)習(xí)方法的現(xiàn)狀和未來(lái)前景，重點(diǎn)關(guān)注其在不同疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，以加速初始藥物發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制（MOA）闡明和化學(xué)性質(zhì)優(yōu)化。

       新藥研發(fā)涉及多個(gè)復(fù)雜環(huán)節(jié)，包括靶點(diǎn)識(shí)別、化合物篩選、活性驗(yàn)證、作用機(jī)制闡明及臨床前和臨床試驗(yàn)等。傳統(tǒng)的藥物篩選方法，如高通量篩選（HTS），盡管可以大規(guī)模測(cè)試化合物庫(kù)，但成本高昂且耗時(shí)。此外，從HTS中篩選出的化合物往往需要在后續(xù)階段經(jīng)過(guò)復(fù)雜的驗(yàn)證和優(yōu)化，進(jìn)一步增加了研發(fā)周期和成本。據(jù)統(tǒng)計(jì)，從候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)到最終上市的成功率僅為10%左右，大部分候選藥物在臨床試驗(yàn)階段因缺乏療效、毒性過(guò)高或不符合市場(chǎng)需求等原因而失敗。

       機(jī)器學(xué)習(xí)，尤其是深度學(xué)習(xí)，具有從大規(guī)模復(fù)雜數(shù)據(jù)集中自動(dòng)提取特征并進(jìn)行預(yù)測(cè)的能力。隨著生物和化學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用前景日益廣闊。與傳統(tǒng)方法相比，機(jī)器學(xué)習(xí)具有以下優(yōu)勢(shì)：

       1、高效篩選：基于機(jī)器學(xué)習(xí)的虛擬篩選技術(shù)可以快速評(píng)估大規(guī)?；衔飵?kù)，從而顯著提高篩選效率。

       2、精準(zhǔn)預(yù)測(cè)：通過(guò)訓(xùn)練大量數(shù)據(jù)，機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠預(yù)測(cè)化合物的生物活性、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)等關(guān)鍵參數(shù)，為藥物優(yōu)化提供指導(dǎo)。

       3、闡明作用機(jī)制：結(jié)合蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)，機(jī)器學(xué)習(xí)有助于揭示化合物的作用機(jī)制，為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。

       機(jī)器學(xué)習(xí)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

       在這篇文章中，作者概述了各種機(jī)器學(xué)習(xí)方法在一系列疾病領(lǐng)域的小分子療法臨床前藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用?？梢苑譃橐韵氯齻€(gè)藥物發(fā)現(xiàn)步驟：

圖1：機(jī)器學(xué)習(xí)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用

       第1步：靶點(diǎn)識(shí)別

       在藥物研發(fā)的初期階段，首先需要確定潛在的藥物靶點(diǎn)。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在這一階段的應(yīng)用主要體現(xiàn)在虛擬篩選和分子特征化上。

       虛擬篩選

       傳統(tǒng)的HTS方法成本高、耗時(shí)長(zhǎng)，且命中率較低。以機(jī)器學(xué)習(xí)為指導(dǎo)的虛擬篩選技術(shù)提供了一種更為高效的替代方案。虛擬篩選通過(guò)構(gòu)建ML模型，對(duì)化合物庫(kù)中的分子進(jìn)行快速評(píng)估，從而篩選出具有潛在生物活性的化合物。例如，深度定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系模型（DQSAR）利用深度學(xué)習(xí)模型量化結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，改進(jìn)了大型化學(xué)庫(kù)的虛擬篩選效果。

圖2：ML引導(dǎo)的虛擬篩查

       分子特征化

       分子特征化是虛擬篩選的關(guān)鍵步驟。傳統(tǒng)的分子表征方法，如指紋向量，往往無(wú)法捕捉分子連通性的上下文細(xì)節(jié)。近年來(lái)，基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）的方法，如有向信息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（D-MPNN），通過(guò)結(jié)合任務(wù)和上下文感知分子嵌入，顯著提高了分子特征化的準(zhǔn)確性。這些模型在抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)中取得了顯著成果，如鹵化霉素和阿巴霉素的發(fā)現(xiàn)。

       第2步：MOA闡明

       在確定了潛在藥物后，需要詳細(xì)闡明其作用機(jī)制（MOA）。MOA闡明涉及復(fù)雜的生物實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在這一階段同樣發(fā)揮著重要作用。

       蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

       蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)是MOA闡明的基礎(chǔ)。近年來(lái)，基于深度學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法取得了突破性進(jìn)展。例如，AlphaFold（AF2）通過(guò)多序列比對(duì)（MSA）和深度學(xué)習(xí)技術(shù)，成功預(yù)測(cè)了多種蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。盡管AF2在某些復(fù)雜結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)上仍存在局限性，但其準(zhǔn)確性已足以支持基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。       

圖3：AF2用于MOA說(shuō)明

       蛋白質(zhì)對(duì)接和計(jì)算設(shè)計(jì)

       蛋白質(zhì)對(duì)接技術(shù)通過(guò)模擬配體與受體的相互作用，預(yù)測(cè)結(jié)合親和力和結(jié)合模式。然而，傳統(tǒng)對(duì)接算法計(jì)算量大、耗時(shí)長(zhǎng)。基于深度學(xué)習(xí)的對(duì)接技術(shù)，如DiffDock，通過(guò)將對(duì)接過(guò)程轉(zhuǎn)化為生成建模問(wèn)題，顯著提高了對(duì)接效率。此外，擴(kuò)散生成模型（DGM）也被應(yīng)用于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)任務(wù)，如RoseTTAFold diffusion（RFdiffusion），能夠生成具有特定功能特性的蛋白質(zhì)。

圖4：MOA闡明的擴(kuò)散模型

       第3步：轉(zhuǎn)化研究

       在臨床前藥物發(fā)現(xiàn)的后期階段，主要目標(biāo)是將有前景的分子優(yōu)化為更可行的候選藥物。機(jī)器學(xué)習(xí)算法在這一階段的應(yīng)用主要體現(xiàn)在多屬性優(yōu)化和藥物特性預(yù)測(cè)上。

       多性質(zhì)優(yōu)化

       傳統(tǒng)的候選藥物優(yōu)化方法依賴于結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，通過(guò)修改核心子結(jié)構(gòu)來(lái)優(yōu)化藥物的各項(xiàng)特性。機(jī)器學(xué)習(xí)算法通過(guò)預(yù)測(cè)分子的類藥物特性和毒性，為候選藥物的優(yōu)化提供了更為全面的指導(dǎo)。例如，利用ML模型預(yù)測(cè)溶解度、口服生物利用度、毒性和hERG安全性等參數(shù)，可以在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段就篩選出具有有利臨床特性的候選藥物。

       藥物特性預(yù)測(cè)

       藥物的溶解度、ADMET特性等是決定其臨床成功與否的關(guān)鍵因素。機(jī)器學(xué)習(xí)算法在這些特性的預(yù)測(cè)中表現(xiàn)出色。例如，利用支持向量機(jī)（SVM）、多層感知器（MLP）等模型預(yù)測(cè)分子的log(P)值（親脂性指標(biāo)），可以顯著提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。此外，通過(guò)訓(xùn)練圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等模型預(yù)測(cè)hERG毒性等關(guān)鍵毒性參數(shù)，可以在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段就排除潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)。

       結(jié)論和展望

       隨著ML技術(shù)的不斷發(fā)展及其在藥物研發(fā)中的廣泛應(yīng)用，未來(lái)的藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程將更加高效、精準(zhǔn)。然而，要充分發(fā)揮ML技術(shù)的潛力，還需要解決以下幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：

       1、數(shù)據(jù)質(zhì)量與數(shù)量：高質(zhì)量的大規(guī)模數(shù)據(jù)集是訓(xùn)練高性能ML模型的基礎(chǔ)。因此，需要不斷積累和完善生物和化學(xué)數(shù)據(jù)資源。