論全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域交易和IPO的熱點(diǎn)方向，莫過于腫瘤、免疫與炎癥疾病 （I&I）、減重和中樞神經(jīng)。I&I領(lǐng)域僅次于腫瘤，是第二大藥物市場。

       但國內(nèi)biotech“偏科”嚴(yán)重——腫瘤藥物井噴，自免領(lǐng)域卻略顯冷清。這與國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還比較“年輕”有關(guān)。

       畢竟，自免開頭難。

       自身免疫疾病是由于免疫系統(tǒng)針對機(jī)體自身正常成分產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并損害器官組織的疾病，常見類型包括銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及多發(fā)性硬化癥等。

       不像腫瘤治療手段多樣，自身免疫疾病的治療手段單一，長期以來依靠激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥。雖然近些年生物制劑發(fā)展迅速，但被驗證的靶點(diǎn)有限，藥物研發(fā)的選擇和組合比腫瘤少。開發(fā)自免藥物還要更多考慮安全性，因為自免患者需要長期用藥，甚至終生用藥。

       自免疾病患者基數(shù)較大、長期用藥且難以徹底痊愈，這決定了自免藥物市場會持續(xù)穩(wěn)定增長。但自身疾病進(jìn)展緩慢，臨床試驗周期通常較長，三期臨床動輒長達(dá)5年。不同于惡性程度更高、進(jìn)展更快的腫瘤領(lǐng)域，輕中癥自免疾病不致命，患者對有效治療方法的需求沒有那么迫切，所以上市初期放量比較緩慢。

       所以，想要成就一款自免大藥，需要藥企的耐心，更需要一個支付能力強(qiáng)的市場。

       從藥企的角度來看，國內(nèi)市場還沒有一款能成為風(fēng)向標(biāo)的自免產(chǎn)品，海外動輒十億、百億的分子在國內(nèi)通常“不接地氣”，自免很多時候承載的只是腫瘤之外的“管線想象力”。

       少數(shù)重注自免的藥企一般基于兩個判斷，一是國內(nèi)的自免患者基數(shù)足夠大，總歸有部分患者需要療效更好的新藥。二是海外市場有廣闊的機(jī)會。

       這兩個判斷正在被驗證。

       隨著醫(yī)保覆蓋率提升，自免創(chuàng)新藥在中國市場的銷售額呈現(xiàn)幾倍甚至幾十倍的增長。IL-17A抗體司庫奇尤單抗2020年的銷售額僅為5億元，2023 年國內(nèi)市場銷售額約 62.9 億元。賽諾菲對度普利尤單抗在中國的年銷售額預(yù)期為70億元人民幣。

       中國藥企也嘗到了全球市場大蛋糕的甜頭。

       6月，明濟(jì)生物將處于臨床前的TL1A抗體藥物FG-M701授權(quán)給艾伯維，獲得超17.1億美元的潛在總交易額，其中首付款和近期里程碑付款1.5億美元——是目前全球單個臨床前藥物分子拿到的最高首付款及近期里程碑付款。

       更早之前，阿斯利康對亙喜生物的收購，其中一部分因素就是亙喜開創(chuàng)性地將CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并且在美國拿到了IND批件。

       ISWTB創(chuàng)始合伙人唐鈞最近經(jīng)手的項目中，有幾家來自國內(nèi)的自免藥企想要尋找海外買家，而且已經(jīng)有海外藥企表現(xiàn)出合作興趣。

       第一批進(jìn)軍自免的藥企已經(jīng)到了兌現(xiàn)期。越來越多藥企宣布進(jìn)軍自免。比如宜明昂科宣布IMC-002 ( CD47xCD20 ）項目拿到了針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡( SLE）的IND批件。映恩生物也于近期公布首個自免ADC藥物專利。值得注意的事，越是創(chuàng)新的自免藥物，越需要全球市場，也越需要強(qiáng)大的臨床能力和商業(yè)化能力。

       自免領(lǐng)域接下來的看點(diǎn)有兩個，一個是fast follow的藥物如何完成國產(chǎn)替代，另一個是新機(jī)制、新靶點(diǎn)的藥物如何出海？

       -01-

       國產(chǎn)自免藥物發(fā)起“圍剿”

       21世紀(jì)初，以TNF-α和CD20為代表的老牌自免靶點(diǎn)標(biāo)志著生物制劑治療自免疾病的開始，2010年前后續(xù)涌現(xiàn)出的IL12/23、IgE和TSLP等靶點(diǎn)進(jìn)一步完善了自免疾病的治療手段。最近幾年，療效更好的IL17抗體、IL23p19抗體、高安全性的新型JAK1/TYK2抑制劑和靶向組織的整聯(lián)素抗體等均為藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域。

       自免藥物的熱門靶點(diǎn)不多，這帶來了另一個現(xiàn)象，一旦有一個靶點(diǎn)被驗證，追隨者會一擁而上。

       目前國內(nèi)藥企以生物類似藥的形式追上了TNF-α靶點(diǎn)，填補(bǔ)國內(nèi)自免領(lǐng)域的空白。三生國建的益賽普、上海賽金的強(qiáng)克、浙江海正的安百諾等依那西普的生物類似藥，以及一系列阿達(dá)木單抗生物類似藥已經(jīng)獲批上市。

       療效更佳的白介素類(IL-12/IL-23、IL-17等)生物制劑和JAK小分子藥，成為恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、百奧泰、澤璟制藥、荃信生物、智翔金泰、信達(dá)生物、康方生物等自免概念股的必備。

       在他們上市之前，自免市場依然是跨國藥企的主場，諸如IL-17單抗可善挺（司庫奇尤單抗）、拓咨（依奇珠單抗），IL12/23單抗喜達(dá)諾（烏司奴單抗），IL23單抗特諾雅（古塞奇尤單抗）和JAK抑制劑艾樂明（托法替布）。

       這一批原研藥在2017年之后加速在中國獲批，8年來他們在開拓市場方面做了許多嘗試。

       以可善挺為例，2019年剛進(jìn)入中國市場的定價（2998元/支）已經(jīng)處于全球范圍內(nèi)的價格洼地，納入國家醫(yī)保目錄后進(jìn)一步折價（1288元/支），諾華也通過全方位的努力好取得了亮眼的市場成績。

       “像修美樂、可善挺、達(dá)必妥及喜達(dá)諾等藥進(jìn)入醫(yī)保后都達(dá)到了幾倍甚至幾十倍的增長。”一位自免領(lǐng)域從業(yè)者稱。“可負(fù)擔(dān)性增強(qiáng)后給進(jìn)口產(chǎn)品帶來了十分顯著的市場增量。”

       除了醫(yī)保的助力，跨國藥企不斷對患者和醫(yī)生的教育，盡可能延長患者DOT(藥物治療持續(xù)時間)。上述從業(yè)者介紹，“說實話之前國內(nèi)患者用藥DOT不是很理想。生物制劑被當(dāng)成‘急救藥’，只有當(dāng)患者癥狀加重，用傳統(tǒng)治療方式控制不了的時候，才會用一兩針生物制劑。等到癥狀緩解，他們又用回傳統(tǒng)藥物。這對疾病管理是非常不利的。正常來看，應(yīng)該穩(wěn)定用藥3-5年，在疾病控制不錯的情況下，再遵醫(yī)囑減量用藥或者增加給藥間隔。”

       “自免疾病市場比較下沉、分散，沒有腫瘤市場那么集中，所以說對于企業(yè)銷售能力會要求更高。”可善挺進(jìn)入中國后，諾華先做核心市場，后來發(fā)現(xiàn)縣域市場也很有潛力，在2022年發(fā)起“千縣無銀”計劃，提高可善挺在基層醫(yī)院的滲透率。

       一個普遍的認(rèn)知是在下沉市場，本土藥企比MNC的優(yōu)勢更大。一方面是本土藥企市場開拓能力更強(qiáng)，另一方面是價格優(yōu)勢，MNC的價格底線一定高于本土藥企。

       從2023年開始，智翔金泰的賽立奇單抗和恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗，荃信生物的烏司奴單抗生物類似藥相繼申請在國內(nèi)上市，都有望在今年獲批，成為替代進(jìn)口IL-17A/IL-17RA藥物最有力的競爭者。此外還有的第二梯隊三生國健、百奧泰、康方生物的IL-17。

       上述從業(yè)人士直言，“其實都是追隨者，產(chǎn)品本身之間差異并不大。在國內(nèi)市場比拼的更多的是銷售能力。”

       不過，不同的企業(yè)對自免商業(yè)化的看法還是存在分歧，比如手握進(jìn)度領(lǐng)先IL-4Ra抗體的康諾亞選擇自建商業(yè)化團(tuán)隊挑戰(zhàn)達(dá)必妥，而另一家港股上市的“自免標(biāo)的”荃信生物，則明確展現(xiàn)出了合作商業(yè)化的邏輯，陸續(xù)與華東醫(yī)藥、翰森制藥、健康元等國內(nèi)頭部藥企綁定了商業(yè)化合作關(guān)系。

       “今年是國產(chǎn)自免元年，本土藥企能否把國內(nèi)自免市場打開，搶占達(dá)必妥、可善挺及喜達(dá)諾的市場份額，這一批國產(chǎn)創(chuàng)新及類似藥今明兩年的銷售表現(xiàn)會給出答案。這是我比較期待的。”上述從業(yè)者說到。

       根據(jù)國產(chǎn)PD-1的經(jīng)驗，me too類藥和類似藥更多承擔(dān)“國產(chǎn)替代”的角色，在海外市場的優(yōu)勢不大。

       百奧泰想做那個例外。百奧泰的BAT1806（托珠單抗）和戈利木單抗（BAT2506），已經(jīng)明確處于全球III期臨床試驗階段，其他產(chǎn)品如BAT3306也計劃進(jìn)入III期臨床。所以百奧泰對外授權(quán)和獲批比較容易，最近BAT2506和BAT2606在巴西及拉丁美洲地區(qū)的獨(dú)占商業(yè)化權(quán)益有償許可給Stein。此前BAT1806和BAT2206（烏司奴單抗）已經(jīng)授權(quán)給海外藥企。

       更多藥企把出海的希望放在新機(jī)制和新靶點(diǎn)的管線上。

       -02-

       出海要趁早

       自身免疫性疾病的地區(qū)分布和發(fā)病率存在一定的差異，比如IBD（炎癥性腸?。┌l(fā)病率與城市化水平有關(guān)，越發(fā)達(dá)的地方發(fā)病率往往越高。再加上經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)療資源、診斷能力、支付能力可能更強(qiáng)，于是歐美成為創(chuàng)造自免藥物銷售神話的市場。

       連續(xù)11年蟬聯(lián)全球“藥王”，累計銷售額超過2000億美元的修美樂便是神話之一。

       MNC對于捧出下一個自免大藥充滿熱情，因為自免領(lǐng)域還有許多未滿足的需求。“說實話除了銀屑病以外，其他像特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及COPD等用現(xiàn)有治療方式帶來的緩解率還相對比較低。所以很多公司想嘗試一些新機(jī)制、新靶點(diǎn)組合提升療效，或從長效的角度出發(fā)，提升給藥間隔。”

       MNC 更傾向于選擇競爭格局相對較好的下一代自免類靶點(diǎn)和更新的治療手段。這就是國內(nèi)自免早期分子的機(jī)會所在。目前嘗試的新機(jī)制不限于雙抗、ADC、CAR-T。

       其中CAR-T已經(jīng)有所進(jìn)展。亙喜生物將CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）在美國拿到了IND批件。不久前，邦耀生物在cell上發(fā)表了一項關(guān)于CAR-T療法治療自身免疫疾病研究成果，其中1例為免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎（IMNM）、2例為系統(tǒng)性硬化癥（SSc）。

       “國內(nèi)藥企做早期研發(fā)還是有優(yōu)勢的，如果以出海為目的的話，最理想的情況是到臨床一/二期，拖到臨床后期再賣的意義不大。”唐鈞建議。

       一方面是人種差異大。很多資產(chǎn)在中國人種的數(shù)據(jù)有可能在歐美患者人群不能完全重復(fù)出來，所以僅中國一個國家的三期臨床不太可能受FDA認(rèn)可。

       另一方面，大部分自免疾病臨床試驗周期通常較長，“尤其是已經(jīng)有標(biāo)準(zhǔn)療法的不太嚴(yán)重的自免疾病，不大可能僅憑二期數(shù)據(jù)獲批，一般都需要要做三期。一期臨床2年，二期一般需要2-3年，三期3-5年，算下來差不多7-10年才能夠完成全部臨床試驗。”

       在漫長的臨床試驗過程中，臨床試驗機(jī)構(gòu)需要對患者進(jìn)行長期觀察和持續(xù)的安全性評估，不僅涉及到更加復(fù)雜的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，還考驗臨床管理能力。長期用藥和隨訪，對患者的依從性構(gòu)成挑戰(zhàn)。一旦中間有患者退出研究或失去隨訪，會導(dǎo)致樣本量減少，影響統(tǒng)計分析的效力。

       不同自免疾病在發(fā)病機(jī)制上存在一些共性，如果不想錯過開發(fā)通用治療方法的可能，自然要不斷嘗試拓寬適應(yīng)癥，在臨床開發(fā)上的投資是巨大的。

       越是創(chuàng)新的自免藥物，越需要全球市場，也越需要強(qiáng)大的臨床能力和商業(yè)化能力。

       來自唐鈞的第二個建議是，“大家不要執(zhí)著于best in class，當(dāng)一個靶點(diǎn)被熱炒，大藥廠之間會形成羊群效應(yīng)。”

       最近圍繞TL1A靶點(diǎn)的一系列交易項目就說明了這一點(diǎn)。

       默沙東率先打響了TL1A抗體的爭奪戰(zhàn)，在2023年4月16日以高達(dá)108億美元的價格收購了Prometheus公司，獲得了TL1A抗體MK-7240，目前，MK-7240已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期研究。

       隨后，羅氏和賽諾菲先后通過收購和授權(quán)協(xié)議，也入局TL1A抗體。等到艾伯維引進(jìn)明濟(jì)生物，已經(jīng)是第四個入場的玩家。

       當(dāng)時很多人以為沒有人再引進(jìn)了，結(jié)果禮來以 32 億美元的價格收購 Morphic Therapeutics，Morphic 核心資產(chǎn)是α4β7靶點(diǎn)管線，但它管線中也有一個處于臨床前的TL1A分子。

       “臨床開發(fā)過程中充滿意外，所以哪怕已經(jīng)有了4個分子，像禮來這樣的大藥廠也敢繼續(xù)入局，賭的就是自己在前三撞線的幾率。而且在自免疾病領(lǐng)域市場放量是長線的，哪怕獲批時間落后兩年，也是有機(jī)會的。”唐鈞說到。

       7月2日，禮來研發(fā)的阿爾茨海默病治療藥物Kisunla獲批用于治療有該病早期癥狀的成人患者，上市時間比渤健與日本衛(wèi)材的Leqembi晚了整整一年。華爾街對Kisunla和Leqembi銷售峰值的預(yù)測是差不多的。“長線銷售的管線稍微晚一兩年獲批沒關(guān)系，只要銷售團(tuán)隊夠厲害，獲批的‘second-in-class’有特色。”

       -03-

       曲線出海

       2024 年至今，海內(nèi)外自免領(lǐng)域 BD 交易頻發(fā)，其中不乏總額超 10 億美元的重磅交易。國內(nèi)藥企對外授權(quán)的交易中，偏偏是沒有聚焦自免的明濟(jì)生物達(dá)成了一個理想化的deal——臨床前分子，大藥企買家，首付款和近期里程碑付款1.5億美元。

       除此之外的國產(chǎn)自免交易項目都有些曲折。

       去年恒瑞的TSLP單抗以首付款和近期付款2500萬美元、里程碑付款10.25億美元的價格授權(quán)給Aiolos，后者5個月后被GSK以14億美元收購，被中間商賺了一波差價。

       恒瑞吸取教訓(xùn)后，在GLP-1管線上實踐了一種自己攢局的出海方式。恒瑞找到貝恩資本一起創(chuàng)造中間商——由貝恩資本聯(lián)合其他幾家投資機(jī)構(gòu)成立Hercules公司，然后恒瑞將3款GLP-1類創(chuàng)新藥的海外權(quán)益授權(quán)給Hercules公司。恒瑞醫(yī)藥能獲得Hercules公司支付的里程碑付款和銷售提成，還將取得美國Hercules公司19.9%的股權(quán)，雙方設(shè)立聯(lián)合管理委員會，以協(xié)調(diào)許可產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化。

       這種合作模式主要是為了防止被賺差價，如果這個公司再像之前被中間商賣掉的話，最起碼恒瑞能獲得股權(quán)轉(zhuǎn)讓的收入，而不只是純粹的里程碑付款。

       于是，康諾亞也采用了復(fù)制的恒瑞模式，將兩個臨床前自免雙抗分子CM512及CM536在指定地區(qū)的獨(dú)家許可授予Belenos Health。Belenos的大股東是著名生命科學(xué)投資機(jī)構(gòu)Orbimed，康諾亞通過子公司一橋香港持有Belenos約30.01%的股權(quán)。

       和黃醫(yī)藥是少數(shù)有海外臨床成功經(jīng)驗的藥企，但在自免領(lǐng)域從很早就找好了幫手，一直和創(chuàng)響生物保持戰(zhàn)略合作關(guān)系。今年2月，創(chuàng)響生物正式獲得了和黃2款候選藥物IMG-007和IMG-004的授權(quán)。創(chuàng)響生物的優(yōu)勢在于全球化和聚焦自免，但它還處于臨床階段，沒有商業(yè)化能力，也不像是這兩款藥物的最終歸宿。

       曲線出海方式的出現(xiàn)，其實代表著國產(chǎn)自免藥有盡早出海的迫切性，又面臨著大買家難尋的困境。國內(nèi)自免領(lǐng)域還在起步期，曲線出海無非是中國藥企為了爭取更高成功率和利益最大化的方式。值得期待的是，站上中間商的跳板，國產(chǎn)自免藥究竟能跳多高。

       參考：

       醫(yī)藥行業(yè)研究：免疫疾病用藥深度二：踏時代浪潮 自免藥物乘風(fēng)而起.中信建投.賀菊穎/袁清慧/魏佳奧.2024.7.18

       自身免疫疾病與炎癥-1：國產(chǎn)自免創(chuàng)新藥迎來落地期，有望改善龐大患者群體生活質(zhì)量.興業(yè)證券.孫媛媛/黃翰漾/楊希成.2024.4.29