7月29日，勃林格殷格翰宣布斥資13億美元收購(gòu)Nerio Therapeutics。Nerio Therapeutics是一家專注于磷酸酶的藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)公司，已成功開發(fā)了創(chuàng)新性高選擇性磷酸酶PTPN2/N1抑制劑，用于腫瘤免疫治療。

布局腫瘤管線，勃林格殷格翰做了哪些努力

       腫瘤是全球市場(chǎng)規(guī)模最大的醫(yī)藥細(xì)分領(lǐng)域，近年來勃林格殷格翰也愈發(fā)重視腫瘤領(lǐng)域的布局。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)，近年勃林格殷格翰先后與多家藥企達(dá)成合作，以加速腫瘤管線的布局：

       ·2020年12月，勃林格殷格翰斥資11.8億歐元收購(gòu)NBE-Therapeutics，獲得全新的抗體偶聯(lián)藥物，治療難治型實(shí)體瘤。

       ·2020年12月，勃林格殷格翰收購(gòu)Labor Dr. Merk & Kollegen公司 ，以進(jìn)一步拓展公司的研發(fā)與臨床生產(chǎn)能力，強(qiáng)化其下一代癌癥免疫藥物研發(fā)項(xiàng)目。

       ·2021年1月，勃林格殷格翰與Enara Bio達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，基于后者的Dark Antigen™發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，研究和開發(fā)新型靶向癌癥免疫療法。

       ·2021年9月，勃林格殷格翰收購(gòu)Abexxa Biologics。此次收購(gòu)將使勃林格殷格翰獲得Abexxa靶向位于細(xì)胞內(nèi)的癌癥特異性蛋白的專業(yè)知識(shí)，并擴(kuò)大了潛在癌癥抗原靶標(biāo)的范圍。

       ·2022年6月，勃林格殷格翰與新加坡科技研究局(A*STAR)達(dá)成一項(xiàng)全球許可協(xié)議。據(jù)協(xié)議，勃林格殷格翰將獲得全球獨(dú)家權(quán)利，以研究、開發(fā)和商業(yè)化基于A*STAR的一組創(chuàng)新腫瘤特異性抗體研發(fā)的產(chǎn)品。

       ·2023年1月，勃林格殷格翰和3T Biosciences達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)下一代癌癥療法。

       ·2023年3月，勃林格殷格翰與Covant Therapeutics達(dá)成合作，合作發(fā)現(xiàn)針對(duì)ADAR1癌癥靶點(diǎn)的共價(jià)候選藥物。

       ·2023年11月，勃林格殷格翰斥資4.5億瑞士法郎（約5.08億美元）收購(gòu)T3 Pharmaceuticals。而T3 Pharma專注開發(fā)的創(chuàng)新治療平臺(tái)利用活細(xì)菌將免疫調(diào)節(jié)蛋白直接輸送至癌細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境，從而增強(qiáng)免疫療法的效果。

       ·2023年11月，勃林格殷格翰與Phenomic AI達(dá)成戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，共同發(fā)現(xiàn)在豐富基質(zhì)癌癥中的重要靶點(diǎn)。

       ·2024年2月，勃林格殷格翰和CBmed 醫(yī)學(xué)生物標(biāo)志物研究中心（CBmed）建立長(zhǎng)期戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。該合作將應(yīng)用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方法加快開發(fā)同類首創(chuàng)藥物，從而改變腫瘤患者的生活。

       ·2024年5月，勃林格殷格翰與OSE 擴(kuò)大合作，共同開發(fā)腫瘤和心腎代謝疾病的同類首創(chuàng)療法，包括抗SIRPα腫瘤免疫項(xiàng)目和cis靶向抗PD1/細(xì)胞因子平臺(tái)。

       目前，勃林格殷格翰雖沒有重磅腫瘤藥物獲批上市，但其腫瘤管線中多款潛力品種，如Zongertinib(1期臨床)、Brigimadlin（2/3期臨床）、BI-764532（2期臨床）。

       其中Zongertinib是一種共價(jià)結(jié)合、口服有效的選擇性HER2小分子抑制劑，與野生型和突變型HER2受體（包括20號(hào)外顯子突變）的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）共價(jià)結(jié)合，同時(shí)保留EGFR野生型信號(hào)，在保證療效的基礎(chǔ)上，兼具良好的耐受性及安全性。

       2024 ASCO上公布的Zongertinib單藥治療HER2變異晚期實(shí)體瘤的1a/1b期臨床研究（NCT04886804）結(jié)果顯示：Zongertinib在HER2突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者中表現(xiàn)出極為卓越的療效數(shù)據(jù)，且耐受性良好。

       Brigimadlin是一種鼠雙微體同源基因2（MDM2）-p53 拮抗劑，被開發(fā)用于治療膽道腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等其他具有MDM2擴(kuò)增的腫瘤。目前，Brigimadlin一線治療去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2/3期階段。

       2024 ASCO上公布的Brigimadlin治療晚期實(shí)體瘤（包括DDLPS）的1a/1b期（NCT03449381）研究最新結(jié)果顯示：Brigimadlin治療DDLPS可使蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)組學(xué)指標(biāo)有望成為預(yù)測(cè)治療反應(yīng)和不良事件的潛在生物標(biāo)志物。此外，關(guān)于miRNA與DDLPS患者Brigimadlin治療反應(yīng)相關(guān)性的探索性研究顯示：與基線相比，Brigimadlin治療后，幾種已知可調(diào)節(jié)p53或p53相關(guān)mRNA的癌癥相關(guān)miRNA水平均顯著下調(diào)。

       BI 764532是勃林格殷格翰首創(chuàng)的一種T細(xì)胞銜接性雙特異性抗體，可以誘導(dǎo)患者自身的T細(xì)胞以殺傷表達(dá)DLL3的癌癥細(xì)胞，曾被FDA授予快速通道認(rèn)證，治療晚期SCLC和晚期或轉(zhuǎn)移性肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在DLL3陽(yáng)性細(xì)胞和異種移植模型中，BI 764532表現(xiàn)出潛在的臨床前抗腫瘤活性。

關(guān)于PTPN2/N1及其抑制劑進(jìn)展

       蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2及其旁系同源物PTPN1（也稱PTP-1B）是多種細(xì)胞因子信號(hào)通路和T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子。PTPN2/N1通過使JAK和STAT家族的成員去磷酸化來抑制炎癥。PTPN2還是TCR信號(hào)下游LCK和FYN的磷酸酶，降低T細(xì)胞識(shí)別抗原的敏感性。

       研究發(fā)現(xiàn)，PTPN2缺失的情況下，腫瘤中的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和顆粒酶B水平顯著升高，這表明PTPN2的缺失增加了腫瘤中活化的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量。此外，腫瘤中PTPN2缺失將提高其抗原呈遞和對(duì)殺傷性CD8+T細(xì)胞的敏感性，同時(shí)還增加腫瘤細(xì)胞對(duì)IFNγ的敏感性。

       鑒于PTPN2/N1在腫瘤和免疫細(xì)胞中的重要性以及其活性位點(diǎn)的高度同源性，研究人員試圖研發(fā)PTPN2/N1抑制劑。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球藥企已研發(fā)出幾款PTPN2/N1抑制劑，即ABBV-CLS-579、ABBV-CLS-484（AC484）。其中AC484是艾伯維和Calico Life Sciences合作設(shè)計(jì)的一款首創(chuàng)口服PTPN2/N1活性位點(diǎn)抑制劑，體外可增強(qiáng)對(duì)干擾素的應(yīng)答，并促進(jìn)免疫細(xì)胞亞群的激活和功能。在PD-1耐藥的小鼠模型中，AC484單藥治療產(chǎn)生了有效的抗腫瘤作用。目前，AC484單獨(dú)或聯(lián)合PD-1抑制劑或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療局晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       此外，英矽智能通過其生成性AI平臺(tái)Chemistry42，也開發(fā)了一種新型的具有藥物相似特性和體內(nèi)口服吸收的PTPN2/N1抑制劑。其具有納米級(jí)的抑制效力，良好的體內(nèi)口服生物利用度，以及強(qiáng)大的體內(nèi)抗腫瘤功效。

總結(jié)

       腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模龐大，勃林格殷格翰通過并購(gòu)或與其他公司合作積極拓展腫瘤管線?？v觀勃林格殷格翰在研腫瘤管線，可以發(fā)現(xiàn)其作用靶點(diǎn)大多比較新穎。巨資引進(jìn)的項(xiàng)目也大多處于早期階段，而引進(jìn)早期項(xiàng)目失敗風(fēng)險(xiǎn)較多，但愿勃林格殷格翰的投入不會(huì)竹籃打水一場(chǎng)空。