20世紀(jì)80年代起，為了救治激增的艾滋病患者， Carl June博士在組建了自己的實驗室后，開始設(shè)計一種全新的工程化T細(xì)胞，利用T細(xì)胞表面表達的嵌合抗原受體將細(xì)胞引導(dǎo)至目標(biāo)細(xì)胞，攻擊受HIV感染的細(xì)胞。這就是最初的CAR-T細(xì)胞。
20世紀(jì)80年代起，為了救治激增的艾滋病患者， Carl June博士在組建了自己的實驗室后，開始設(shè)計一種全新的工程化T細(xì)胞，利用T細(xì)胞表面表達的嵌合抗原受體（CAR）將細(xì)胞引導(dǎo)至目標(biāo)細(xì)胞，攻擊受HIV感染的細(xì)胞。這就是最初的CAR-T細(xì)胞。
進入21世紀(jì)，June博士將CAR-T細(xì)胞療法引入癌癥治療，利用工程化的T細(xì)胞靶向特定的腫瘤抗原。這項為艾滋病治療而設(shè)計的療法，成為了癌癥治療領(lǐng)域的里程碑突破。CAR-T療法實現(xiàn)了對多種血液癌癥患者的“治愈”，首款CAR-T療法也在2017年獲得FDA批準(zhǔn)上市。
▲Carl June博士
不過時至今日， CAR-T療法依然面臨著多重挑戰(zhàn)。目前獲批的CAR-T療法受限于特定類型白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的治療，但對于實體瘤，CAR-T細(xì)胞難以被遞送至腫瘤部位以及復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）中；此外，TME缺氧、酸性以及免疫抑制的環(huán)境也會限制CAR-T細(xì)胞的功能、誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，這些障礙都導(dǎo)致針對實體瘤的CAR-T獲批療法尚未出現(xiàn)。
在血液癌癥的治療中，CAR-T療法在癌癥長期緩解的問題上同樣面臨著挑戰(zhàn)，尤其是如何延長CAR-T細(xì)胞的壽命。CAR-T療法往往最初可以取得很好的效果，但對于不同患者，長期的療效卻存在差異，并且可能出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。
為了克服這些障礙，一項極具潛力的策略是將CAR-T細(xì)胞與其他現(xiàn)有療法相結(jié)合，開發(fā)能增強CAR-T療效、減輕毒性、擴大治療范圍的全新聯(lián)合療法。 在一篇發(fā)表于Cancer Cell 的綜述文章中，被稱作“CAR-T之父”的Carl June博士深度介紹了在臨床試驗階段的不同CAR-T聯(lián)合治療策略，展望了各療法在增強療效與降低毒性方面的潛力。
▲增強CAR-T療效的6項聯(lián)合療法策略（圖片來源：參考資料[1]）
從這張圖出發(fā)，June博士首先講述了聯(lián)合療法在增強CAR-T細(xì)胞療效方面的多項策略。 1. 靶向免疫檢查點的抗體
這項策略的思路很直接——靶向PD-1和PD-L1的單克隆抗體可增強腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的功能，恢復(fù)它們攻擊癌細(xì)胞的能力，因此將這些免疫檢查點抑制劑（ICI）與CAR-T療法結(jié)合，理應(yīng)可以提高TME內(nèi)CAR-T細(xì)胞的壽命和功效。
在B細(xì)胞淋巴瘤等血液癌癥中，CAR-T細(xì)胞與ICI聯(lián)合的臨床試驗展現(xiàn)了高反應(yīng)率和可控的毒性水平。 值得注意的是，免疫療法組合的應(yīng)用時機對于治療效果也至關(guān)重要：在CAR-T細(xì)胞輸注前啟動抗PD-L1抗體療法，整體的治療效果較差。 與血液癌癥相比，這款聯(lián)合療法治療實體瘤的臨床收益相對有限，并且出現(xiàn)了一些分歧的結(jié)果。 例如，針對惡性胸膜間皮瘤的1期臨床試驗取得了令人鼓舞的結(jié)果，但在兩項分別針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床試驗中，療效改善較為有限。文章指出，這可能與后兩種癌癥本身也更難治療有關(guān)。
2. 腫瘤靶向抗體及BiTE
雙特異性T細(xì)胞接合劑（bi-specific T cell engagers, BiTE） 是一類具有抗腫瘤效應(yīng)的雙特異性抗體，能夠靶向性激活自身T細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞。 這項策略的核心思路在于雙靶向或多靶向。利妥昔單抗（rituximab）和奧比妥珠單抗（obinutuzumab）是兩款已獲批的靶向CD20的單克隆抗體，而格菲妥單抗（glofitamab）、莫妥珠單抗（mosunetuzumab）是靶向CD3/CD20雙抗體的BiTE。將靶向CD20（或CD3/CD20）的抗體與靶向CD19/B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的獲批CAR-T產(chǎn)品相結(jié)合，可更有效地根除腫瘤細(xì)胞并降低抗原逃逸風(fēng)險。
目前，利妥昔單抗與CAR-T聯(lián)合使用的多項臨床實驗正在開展。在治療難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）以及難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）的臨床試驗中，該聯(lián)合療法均顯著改善了長期結(jié)果，展現(xiàn)出初步的良好結(jié)果。目前，正在進行的臨床試驗正在進一步評估利妥昔單抗、其他已獲批準(zhǔn)的CD20靶向抗體和BiTE與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療的療效。
3. 小分子藥物
除了抗體外，還有幾種小分子藥物已獲批用于治療血液癌癥和實體瘤，其中一些與CAR-T聯(lián)合使用的臨床試驗正在進行中。文章重點介紹了兩種小分子藥物的作用機制。
第一種小分子是一款布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑 ——伊布替尼（ibrutinib） 。BTK是B細(xì)胞抗原受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵激酶，這款藥物已經(jīng)獲批用于治療不同類型的B細(xì)胞淋巴瘤。伊布替尼可以通過一系列的路徑來增強CAR-T細(xì)胞療效，包括減少抑制性受體、增加記憶T細(xì)胞、促進向Th1極化的轉(zhuǎn)變，以及增加免疫突觸。
伊布替尼與CAR-T聯(lián)合使用的臨床試驗初步結(jié)果表明，這種聯(lián)合方法對TP53突變的慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者收益明顯。 例如近期的一項2期臨床試驗對接受伊布替尼治療后未完全起效的CLL患者添加使用CD19-CAR T細(xì)胞，并取得良好的結(jié)果——72%的患者在一年后未檢測到疾病，48月時的總生存率達到84%。此外，還有研究正在探索伊布替尼和其他 BTK 抑制劑（如阿卡替尼和澤布替尼）與CAR-T聯(lián)合，在更廣泛的血癌類型中的應(yīng)用。
另一類與CAR-T療法聯(lián)用的小分子藥物是靶向蛋白質(zhì)降解劑 ——來那度胺（lenalidomide） 。來那度胺已用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）等血液系統(tǒng)惡性腫瘤。這種藥物除了促進向Th1極化的轉(zhuǎn)變、增加免疫突觸，還促進了干擾素γ、IL-2等細(xì)胞因子生成。
臨床前研究表明來那度胺可增強CAR-T細(xì)胞的療效，并在多次刺激下維持CAR-T細(xì)胞功能，這可能有助于防止T細(xì)胞衰竭。在最近的臨床試驗中，該聯(lián)合療法治療多發(fā)性骨髓瘤的耐受性良好，總體反應(yīng)率達到100%。
4. 其他療法：癌癥疫苗、溶瘤病毒、放射性療法
此外，文章還介紹了癌癥疫苗、溶瘤病毒（OV）療法、放射性療法分別與CAR-T療法聯(lián)合使用的治療策略在臨床試驗階段的進展。
癌癥疫苗 本身旨在激活免疫系統(tǒng)以對抗癌細(xì)胞，在與CAR-T聯(lián)用時，有可能增強CAR-T細(xì)胞的活化、增殖和持久性。 在一項1/2期臨床試驗中，利用RNA疫苗增強CAR-T細(xì)胞的策略展現(xiàn)出良好的初步結(jié)果 ——21名實體瘤患者的疾病控制率為67%，展現(xiàn)出使用癌癥疫苗增強CAR-T細(xì)胞持久性的潛力。 溶瘤病毒 能夠在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制，同時保留健康細(xì)胞。將溶瘤病毒與CAR-T聯(lián)合使用時，臨床前研究已經(jīng)顯示出克服腫瘤免疫抑制的潛力 。目前，臨床試驗正在評估這種組合方法在實體瘤中的療效。 放射性治療 其廣泛適用于不同類型的腫瘤、非侵入性以及消除腫瘤細(xì)胞的功效而受到重視。在一項針對復(fù)發(fā)性或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR-T療法2期臨床試驗中，在CAR-T細(xì)胞治療之前接受放療的患者實現(xiàn)了100%的反應(yīng)率。這一結(jié)果表明，放射性治療可以作為CAR-T治療前的減瘤和橋接方案，以及復(fù)發(fā)后挽救治療的可行選擇。 最后，文章介紹了細(xì)胞因子 在增強CAR-T療效中的潛力。CAR-T細(xì)胞經(jīng)過改造可以共表達細(xì)胞因子，在提高療效和持久性方面展現(xiàn)出巨大潛力。 目前，分別分泌IL-12、IL-15、IL-18、IL-21等細(xì)胞因子的CAR-T細(xì)胞臨床試驗正在進行中，展現(xiàn)出提升持久性或控制腫瘤的潛力。
▲正在臨床試驗階段，旨在增強CAR-T療效的聯(lián)合療法盤點（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]；數(shù)據(jù)截至2024年4月11日）
除了增強療效，降低CAR-T的毒性成為現(xiàn)階段聯(lián)合療法研發(fā)的另一個目標(biāo)。 目前CAR-T治療可能導(dǎo)致的嚴(yán)重副作用有兩類。其一是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS） ，即CAR-T細(xì)胞輸注至體內(nèi)后，被激活、增殖時引發(fā)細(xì)胞因子級聯(lián)釋放，介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)，從而引起發(fā)熱、低血壓、呼吸困難、凝血障礙、終末器官障礙等臨床表現(xiàn)，甚至可能危機生命。
免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS） 是另一類常見的CAR-T治療副作用，這些患者會出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)，包括頭痛、譫妄、震顫、精神狀態(tài)改變、注意力下降、語言障礙等，其機制可能與治療過程中單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞活化介導(dǎo)的大量炎癥因子釋放有關(guān)。在這一部分，文章分別針對小分子藥物和單克隆抗體，探討了潛在的聯(lián)合治療策略。
▲降低CAR-T毒性的聯(lián)合療法策略（圖片來源：參考資料[1]）
1. 小分子藥物
在小分子藥物方面，文章介紹了3種候選藥物在降低CAR-T療法毒性方面的臨床前潛力。目前，針對這些藥物的臨床試驗正在進行中。
首先是伊他替尼（itacitinib） ，作為JAK1激酶的選擇性抑制劑，伊他替尼可以調(diào)節(jié)由IL-6和IFN-γ等細(xì)胞因子激活的信號通路。在臨床前研究中，伊他替尼的使用下調(diào)了CRS/ICANS相關(guān)細(xì)胞因子，并且保持了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。
另一種有望降低CAR-T細(xì)胞療法毒性的候選藥物是度維利塞（duvelisib） ，作為全球首個獲批的磷脂酰肌醇-3-激酶PI3K-δ和PI3K-γ口服雙重抑制劑，其對PI3K激酶的抑制會影響T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的功能與存活，進而減少可導(dǎo)致CRS/ICANS的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
最后，達沙替尼（dasatinib） 作為一種酪氨酸激酶抑制劑，還會抑制對T細(xì)胞活化與功能至關(guān)重要的激酶，因此能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活與增殖。臨床前研究表明，達沙替尼在控制CAR-T細(xì)胞毒性以及抵消CAR-T細(xì)胞衰竭方面具有潛在效用。
2. 單克隆抗體
由于靶向CRS/ICANS相關(guān)細(xì)胞因子的抗體可以控制CAR-T治療的毒性，因此單克隆抗體成為降低副作用的另一種聯(lián)合治療策略。
其中，靶向IL-6R的托珠單抗（tocilizumab） 是目前唯一獲批的CRS療法；而現(xiàn)階段的臨床試驗主要集中在解決ICANS上。目前，研究正在探索分別在CAR-T細(xì)胞輸注之前或之后施用另一種IL-6靶向抗體司妥昔單抗（siltuximab） 。
最近的研究還指出，髓系細(xì)胞是CRS/ICANS相關(guān)促炎性細(xì)胞因子的重要生產(chǎn)者。作為一種靶向粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的拮抗劑，lenzilumab 展現(xiàn)出減少CRS和ICANS、提升CAR-T療效的潛力。
▲正在臨床試驗階段，旨在降低CAR-T毒性的聯(lián)合療法盤點（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]；數(shù)據(jù)截至2024年4月11日）
文章指出，除了上面詳細(xì)介紹的療法，還有一些有望增強療效的聯(lián)合療法尚未進入臨床試驗階段，包括STING激動劑，靶向LAG-3、TIM-3和TIGIT的免疫檢查點抑制劑等。 此外，HDAC和EZH2抑制劑等表觀遺傳調(diào)節(jié)劑可能通過重編程TME，增加腫瘤抗原表達并減少免疫抑制，從而增強CAR-T細(xì)胞療法的功效。 同時，一些旨在提高CAR-T細(xì)胞安全性的組合療法也尚未在臨床試驗中進行驗證，包括靶向IFNγ的單克隆抗體。
正如這篇評論文章所述，將CAR-T與其他療法相結(jié)合有著巨大的潛力。目前，在臨床和臨床前階段的持續(xù)研究對于充分發(fā)揮組合CAR-T細(xì)胞療法在癌癥治療中的潛力，找到最佳的給藥方案、盡可能降低毒性等至關(guān)重要。我們期待從這些聯(lián)合療法中，能夠誕生有效治療實體瘤，以及長期緩解血液癌癥的強大療法。
參考資料：
[1] Ugur Uslu et al., CAR T cell combination therapies to treat cancer. Cancer Cell (2024). DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.07.002
如果這篇文章侵犯了您的權(quán)利，請聯(lián)系我們。
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
