Cell Res：藍(lán)斐/蔡加彬團(tuán)隊(duì)揭示SMYD5作為核糖體甲基轉(zhuǎn)移酶促進(jìn)肝細(xì)胞癌

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來(lái)源：生物世界

2024-08-07

雖然賴氨酸甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用是眾所周知的，但其在蛋白質(zhì)翻譯中的意義在很大程度上尚未被探索。

雖然賴氨酸甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用是眾所周知的，但其在蛋白質(zhì)翻譯中的意義在很大程度上尚未被探索。

位于GTP酶激活中心的核心核糖體蛋白RPL40上第22位的賴氨酸（K22）的三甲基化（K22me3）在27年前就首次被報(bào)道了。然而，其甲基轉(zhuǎn)移酶及在蛋白質(zhì)翻譯中的作用尚不清楚。

2024年8月5日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藍(lán)斐、蔡加彬團(tuán)隊(duì)聯(lián)合德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心及諾華（中國(guó)）生物醫(yī)學(xué)研究中心，在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：SMYD5 is a ribosomal methyltransferase that catalyzes RPL40 lysine methylation to enhance translation output and promote hepatocellular carcinoma 的研究論文。

該研究表明，SMYD5是一種核糖體甲基轉(zhuǎn)移酶，它能過(guò)催化RPL40的賴氨酸甲基化（RPL40 K22me3），以增強(qiáng)蛋白質(zhì)翻譯輸出并促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）。這些研究結(jié)果揭示了SMYD5-RPL40 K22me3信號(hào)軸在翻譯延伸中的新作用，并強(qiáng)調(diào)了在肝細(xì)胞癌中靶向SMYD5的治療潛力，特別是同時(shí)抑制mTOR。這項(xiàng)工作還在概念上拓寬了對(duì)賴氨酸甲基化的理解，將其意義從轉(zhuǎn)錄調(diào)控?cái)U(kuò)展到了翻譯控制。

蛋白質(zhì)賴氨酸N^ε-甲基化在各種生物過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在過(guò)去約二十年中，雖然其通過(guò)組蛋白對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的影響已得到廣泛研究，但其在翻譯中的作用在很大程度上仍未被探索。

據(jù)報(bào)道，幾種哺乳動(dòng)物核糖體蛋白（例如RPL4、RPL29、RPL40和RPL36A）均含有賴氨酸甲基化。其中，RPL40是由UBA52基因編碼的一種特殊核糖體蛋白。

前體UBA52蛋白是一種128個(gè)氨基酸組成的融合蛋白，包括一個(gè)N端的泛素模塊（76個(gè) 氨基酸）融合。去除泛素后，成熟形式的RPL40長(zhǎng)度為52個(gè)氨基酸，是在細(xì)胞質(zhì)中組裝到60S核糖體亞基的最后成分之一，其在蛋白質(zhì)合成中具有重要功能。早在27年前，通過(guò)大鼠肝臟的質(zhì)譜分析鑒定出了RPL40上K22的三甲基化（RPL40 K22me3，相當(dāng)于 UBA52 K98me3），并在在近的高分辨率核糖體結(jié)構(gòu)研究中得到了可視化。然而，這種修飾在翻譯和核糖體功能中的作用仍不清楚。

SMYD蛋白質(zhì)構(gòu)成了一個(gè)進(jìn)化上保守的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶亞家族，其特征是一個(gè)被MYND結(jié)構(gòu)域分割的催化SET結(jié)構(gòu)域。最近有報(bào)道稱SMYD5能催化病毒Tat蛋白的甲基化并參與HIV感染，還能在啟動(dòng)子處催化組蛋白H3K36me3并驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞癌（HCC）的腫瘤發(fā)生，不過(guò)下游機(jī)制尚不清楚。

事實(shí)上，來(lái)自TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)表明，在大多數(shù)癌癥類型中，SMYD5的mRNA水平升高，其中肝細(xì)胞癌（HCC）是最顯著的類型之一。與此一致的是，最近的兩項(xiàng)多組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌樣本中SMYD5的mRNA和蛋白質(zhì)水平均顯著升高，且與不良臨床結(jié)果相關(guān)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了SMYD5作為一種核糖體賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，其主要催化RPL40 K22me3。SMYD5-RPL40 K22me3信號(hào)軸對(duì)于有效的翻譯延伸和整體蛋白質(zhì)合成至關(guān)重要。

在肝細(xì)胞癌（HCC）癌細(xì)胞 SMYD5的缺失會(huì)導(dǎo)致對(duì)mTOR抑制劑的超敏反應(yīng)，這可能是由于對(duì)蛋白質(zhì)合成的復(fù)合抑制作用。通過(guò)體外和體內(nèi)肝細(xì)胞癌（HCC）模型，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡明了SMYD5介導(dǎo)的RPL40 K22me3在維持癌癥生長(zhǎng)中的關(guān)鍵作用，特別是在mTOR信號(hào)受到抑制的情況下。

具體來(lái)說(shuō)，該研究顯示，SMYD5對(duì)RPL40 K22具有強(qiáng)大的體外活性，并且在細(xì)胞中主要催化 RPL40 K22me3。SMYD5和RPL40 K22me3的缺失導(dǎo)致翻譯輸出減少和延伸受擾，SMYD5和RPL40 K22me3在肝細(xì)胞癌（HCC）中上調(diào)，并且與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。在2D和3D培養(yǎng)中，敲除SMYD5使肝細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)mTOR抑制高度敏感。此外，在基因工程小鼠和患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型中，SMYD5的缺失顯著抑制肝細(xì)胞癌的發(fā)展和生長(zhǎng)，在PDX模型中，同時(shí)抑制mTOR進(jìn)一步增強(qiáng)了抑制效果。