醫(yī)麥客新聞 eMedClub News
近年來，CAR-T細胞療法已然成為最有前景的癌癥免疫療法之一，但也存在一些副作用，如細胞因子釋放綜合征（CRS）。隨著對CAR-T研究的深入，CAR-T來源外泌體逐漸進入研究人員的視野。一篇“CAR-T cell-derived exosomes: a new perspective for cancer therapy”的文章報道了CAR-T來源外泌體治療癌癥的新視角。
CAR-T來源外泌體治療癌癥具有諸多優(yōu)勢，主要包括更加可控、靶向特異性、安全性更高、適應腫瘤復雜性變化等。
更加可控
CAR-T細胞療法引發(fā)的CRS癥狀包括惡心、頭痛、心動過速、低血壓、皮疹和呼吸急促。這些癥狀是由免疫細胞分泌的細胞因子引起的。數據表明，近66.7%的CAR-T細胞患者出現CRS，通常在細胞輸注后10天出現。
據悉，4-1BB整合的CD19 CAR-T細胞在遞送后可以增殖超過1000倍，CAR-T細胞的體內擴增被認為是必需的，并且與毒性和反應都相關。與傳統(tǒng)藥物引起的副作用相反，CAR-T細胞引起的毒性不能僅僅通過減少藥物劑量來控制。
CAR-T細胞衍生的外泌體有可能被作為直接攻擊腫瘤細胞的手段，使這些“活藥”更加可控。這是因為外泌體具有與CAR-T細胞相同的生物學特性，可用于通過直接攻擊腫瘤以取代免疫細胞來控制CAR-T細胞誘導的毒性，這一理論是基于Zitvogeland associates的初步研究結果。值得一提的是，多種免疫細胞來源的外泌體已經被證明具有與該免疫細胞類似的特性。
在Peters等人的早期研究中，人T細胞產生的外泌體已被證明在細胞毒性T淋巴細胞（CTL）與其靶細胞的相互作用中起關鍵作用。CTL的表面膜分子，如TCR、CD3和CD8，均存在于CTL衍生的外泌體中。這些分子促使外泌體特異性靶向并殺死腫瘤細胞。當外泌體與腫瘤細胞結合時，外泌體上的TCR與腫瘤細胞的抗原/MHC復合物相互作用，引發(fā)穿孔素、顆粒酶和溶酶體酶等物質的釋放，進而殺傷腫瘤。
靶向特異性、安全性更高
與CAR-T細胞相比，外泌體是一種無細胞免疫治療手段，這可能可以簡化監(jiān)管審批流程。此外，CAR-T外泌體具有低免疫原性，可作為現貨型產品在門診環(huán)境使用。
與親代細胞不同，外泌體更容易穿透腫瘤屏障。據悉，殘留的腫瘤細胞可能會獲得CAR表達，導致對CAR-T細胞療法產生抗性，而CAR-T來源外泌體則很好地避免了這個問題。同時，CAR-T細胞衍生的外泌體也支持表達CAR，這更高提升其靶向性，進而殺死腫瘤細胞，并降低風險。
適應腫瘤復雜性變化
癌細胞具有高度異質性，單一靶向的CAR-T細胞療法盡管取得革命性進展，但仍面臨著腫瘤免疫逃逸的問題。理想的抗腫瘤策略應該是多樣化的，并且能夠同時起作用，且抗腫瘤藥物能夠根據患者的情況而調整。
CAR-T細胞來源的外泌體為這一策略提供了可能性，通過CAR-T細胞，可以間接添加額外的抗癌藥物。外泌體通過將各種物質，包括蛋白質、microRNA、lncRNA等運輸到靶細胞中。能夠延長它們的半衰期并增強它們們的生物活性。研究表明，在體外擴增CAR-T細胞的過程中，一種或多種能夠殺傷腫瘤細胞的物質可能會被裝載到CAR-T衍生的外泌體中。此外，還能夠直接裝載抗癌藥物，有望更好地應對腫瘤異質性。
CAR-T來源外泌體研發(fā)進展
基于這些特性，已經有諸多關于CAR-T來源外泌體的報道。一篇題目為“Sequential Targeting Hybrid Nanovesicles Composed of Chimeric Antigen Receptor T-Cell-Derived Exosomes and Liposomes for Enhanced Cancer Immunochemotherapy”的文章介紹了利用經特定改造的CAR-T細胞所釋放的外泌體與具有肺靶向功能的脂質體相結合，形成裝載有紫杉醇（PTX）的混合納米囊泡（Lip-CExo@PTX），作為一種潛在有效的肺癌治療策略。
該研究團隊通過超速離心技術從培養(yǎng)的雙特異性MSLN/PD-L1 CAR-T細胞培養(yǎng)基中分離并純化外泌體，進而與肺靶向脂質體融合并裝載PTX。給藥后，Lip-CExo@PTX能迅速在肺部積聚并靶向MSLN陽性腫瘤細胞，PTX促進細胞裂解并誘導免疫原性細胞死亡（ICD），進而吸引更多淋巴細胞浸潤腫瘤組織，同時阻斷PD-L1以減少浸潤性T細胞的耗竭。
一篇題為“Inhalable CAR-T cell-derived exosomes as paclitaxel carriers for treating lung cancer”的文章報道了一種利用CAR-T細胞產生的外泌體（CAR-Exos）遞送PTX以治療非小細胞肺癌（NSCLC）的方法。
研究人員構建了靶向間皮素的MSLN-CAR，并通過一系列處理從健康供體的外周血PBMC中收集并改造T細胞，最終得到PTX CAR-Exos。在小鼠模型中，PTX CAR-Exos治療組顯示出顯著的腫瘤縮小和生存期延長效果，且小鼠肺結構逐漸恢復，表明該治療方法對體內腫瘤具有顯著的靶向細胞毒性作用。此外，PTX CAR-Exos不僅發(fā)揮了CAR-Exos的腫瘤殺傷作用，還通過提高PTX的生物利用度重塑了腫瘤微環(huán)境（TME）的抑制條件，實現了更優(yōu)的抗腫瘤效果。
Nature上有一篇“CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity”文章報道了CAR-Exos在小鼠體內展現出的強大抗腫瘤活性，并在小鼠異種移植模型中顯示出劑量依賴性的腫瘤生長抑制作用。重要的是，研究人員發(fā)現CAR-Exos不表達PD-1，因此不會像CAR-T療法那樣在實體瘤治療中受到活性限制。
此外，接受CAR-Exos治療的小鼠未出現CRS，這表明來源于CAR-T的CAR-Exos在腫瘤治療方面具有巨大潛力，并有望成為一種現貨型治療方法。同時，研究人員也提出，在制備CAR-T療法的過程中同時制備CAR-Exos，并將二者聯(lián)合用于患者治療，可能取得更優(yōu)的治療效果，這一假設值得進一步探索。
總結
整體而言，CAR-T衍生外泌體為腫瘤治療提供了一種新的策略，在其可控性、靶向特異性、安全性及適應腫瘤復雜性變化方面具有顯著優(yōu)勢，且已經在諸多研究中展現了其潛力。目前，CAR-T衍生外泌體仍處于起步階段，且可以預想到其發(fā)展過程中必然存在重重挑戰(zhàn)，希望未來隨著外泌體賽道的發(fā)展，這一細分領域能夠進一步取得突破。
參考資料：
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
