代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD），以前被稱為非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），其發(fā)病率正在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），以前被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是MAFLD的一種病理亞型，以肝脂肪變性、炎癥和纖維化為特征，最終可進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，對公眾健康構(gòu)成重大威脅。
在過去的幾十年里，對MASH發(fā)病機(jī)制的了解提高了人們對其有效治療的期望，然而，迄今為止，只有一種藥物（Resmetirom，肝臟甲狀腺素受體β的選擇性抑制劑）被臨床批準(zhǔn)用于治療MASH。
鑒于MAFLD及MASH發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的復(fù)雜性，我們對該病進(jìn)展的關(guān)鍵基礎(chǔ)機(jī)制的理解存在局限性，這阻礙了確定有效治療靶點(diǎn)的進(jìn)展，也凸顯了對新型治療策略的迫切需求。
2024年8月13日，王福俤/閔軍霞教授團(tuán)隊聯(lián)合溫州醫(yī)科大學(xué)鄭明華教授團(tuán)隊、浙江大學(xué)藥學(xué)院俞永平教授團(tuán)隊，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH 的研究論文。
該研究通過分析代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，之前稱為NASH）患者人群大隊列數(shù)據(jù)，結(jié)合多種小鼠MASH疾病模型功能篩選，發(fā)現(xiàn)新型鐵螯合劑——FOT1（FerroTerminator1，鐵死終結(jié)者）能夠有效防治MASH疾病發(fā)生發(fā)展。該研究進(jìn)一步闡明了肝臟鐵蓄積通過c-Myc-Acsl4調(diào)控軸引發(fā)鐵死亡進(jìn)而加速M(fèi)ASH疾病進(jìn)展的分子機(jī)制。此外，該研究還通過MAFLD患者人群隊列和多種小鼠疾病模型數(shù)據(jù)整合分析，發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平能夠作為評估FOT1治療MASH藥效的可靠生物標(biāo)志物。
鐵元素在許多生物過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括氧運(yùn)輸、DNA合成、細(xì)胞能量代謝、電子傳遞和各種酶促反應(yīng)。然而，過量的鐵蓄積會導(dǎo)致鐵誘導(dǎo)的芬頓反應(yīng)（Fenton reaction），導(dǎo)致有毒的活性氧（ROS）和脂質(zhì)過氧化，這是鐵死亡（ferroptosis）的標(biāo)志性特征。
越來越多的臨床研究報道了肝臟鐵蓄積與代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的發(fā)病密切相關(guān)。然而，肝鐵過載在MASH中的作用尚不明確。此外，目前使用鐵螯合劑治療MASH的療法仍處于早期階段，迫切需要開發(fā)新策略，通過新型鐵螯合劑來靶向治療這一疾病。
因此，研究團(tuán)隊探索了肝臟鐵蓄積與MAFLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，以及鐵螯合劑對MASH進(jìn)展的影響及其潛在機(jī)制。
該研究發(fā)現(xiàn)，代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者表現(xiàn)出肝臟鐵過量，并且與疾病進(jìn)展呈強(qiáng)正相關(guān)性。
研究團(tuán)隊檢測了494名代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）患者肝臟鐵含量，結(jié)果顯示，代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者表現(xiàn)出肝臟鐵蓄積，并且與疾病進(jìn)展呈強(qiáng)正相關(guān)性。這表明祛鐵治療可能是緩解MASH的潛在方法。
研究團(tuán)隊開發(fā)了一種鐵螯合劑——鐵死終結(jié)者（FerroTerminator1，簡稱FOT1，之前稱為CN128），其具有強(qiáng)大的鐵清除能力，并在各種毒性評估中顯示出良好的安全性。
在多個MASH小鼠模型中，與已獲批臨床的鐵螯合劑去鐵胺（DFO）和地拉羅司（DFX）相比，FOT1長期治療使MASH相關(guān)病理指標(biāo)得到了更為顯著的改善，可有效逆轉(zhuǎn)肝損傷，且無明顯毒副作用。因此，F(xiàn)OT1長期治療可有效預(yù)防小鼠MASH的發(fā)生發(fā)展。
在機(jī)制上，多組學(xué)分析表明，在不同的MASH小鼠模型中，F(xiàn)OT1同時抑制肝臟鐵蓄積和c-Myc-Acsl4觸發(fā)的鐵死亡。
由于MAFLD患者普遍存在高鐵蛋白血癥，且代謝性高鐵蛋白血癥（MHF）與肝損傷嚴(yán)重程度與臨床預(yù)后有關(guān)，研究團(tuán)隊再次對MAFLD隊列1進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，血清鐵蛋白水平可作為基于FOT1治療MASH的預(yù)測生物標(biāo)志物。
總的來說，該研究的主要發(fā)現(xiàn)包括：
1、MAFLD的發(fā)病和進(jìn)展與肝臟鐵水平升高相關(guān)；
2、鐵主要通過c-Myc-Acsl4誘導(dǎo)的鐵死亡加重MASH發(fā)展；
3、FOT1通過同時阻斷肝臟鐵蓄積和鐵死亡來減輕MASH；
4、血清鐵蛋白可能是鐵螯合劑靶向治療MASH的預(yù)測生物標(biāo)志物。
該研究不僅闡明了肝臟鐵蓄積在MAFLD/MASH發(fā)生發(fā)展過程中的分子調(diào)控機(jī)制，還提供了令人信服的證據(jù)，支持FOT1作為MAFLD及MASH的具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的治療新選擇。
南華大學(xué)講師陶亮 博士、浙江大學(xué)博士后楊鑫泉、浙江大學(xué)博士后葛朝東和南華大學(xué)碩士生張鵬為論文共同第一作者。王福俤教授、浙江大學(xué)閔軍霞教授和溫州醫(yī)科大學(xué)鄭明華教授為共同通訊作者。浙江大學(xué)藥學(xué)院俞永平教授、陳文騰博士、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐承富教授、南華大學(xué)碩士研究生何文健、李欣、浙江大學(xué)博士研究生徐興博、博士后余盈盈、博士研究生蘇韻星等參與部分實(shí)驗。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00284-5
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