Cell子刊：寧波大學(xué)陳夏團(tuán)隊(duì)等發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌可減輕化療引起的不孕癥

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2024-08-14

早發(fā)性卵巢功能不全是指40歲之前卵巢功能喪失，以閉經(jīng)伴高水平促性腺激素和低水平雌二醇為特征，最終導(dǎo)致不孕?；煶？梢餚OI，因?yàn)槁雅輰?duì)性腺毒性作用極為敏感，這是一個(gè)日益受到關(guān)注的問(wèn)題。

早發(fā)性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency，POI）是指40歲之前卵巢功能喪失，以閉經(jīng)伴高水平促性腺激素和低水平雌二醇為特征，最終導(dǎo)致不孕。

化療?？梢餚OI，因?yàn)槁雅輰?duì)性腺毒性作用極為敏感，這是一個(gè)日益受到關(guān)注的問(wèn)題。這一疾病亞群稱為化療誘導(dǎo)的POI（CIPOI），導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備喪失和生育能力低下，目前尚無(wú)有效的治療方法。

2024年8月2日，寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳夏、陳雪琴，佛山市第一人民醫(yī)院陳國(guó)強(qiáng)等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：β-resorcylic acid released by Limosilactobacillus reuteri protects against cisplatin-induced ovarian toxicity and infertility 的研究論文。

該研究表明，腸道細(xì)菌羅伊氏乳桿菌（Limosilactobacillus reuteri）及其代謝產(chǎn)物β-二羥基苯甲酸（β-RA）能夠保護(hù)化療藥物順鉑誘導(dǎo)的卵巢毒性和不孕癥。

這項(xiàng)研究為靶向腸道微生物群以減輕化療誘導(dǎo)的早發(fā)性卵巢功能不全（CIPOI）及其導(dǎo)致的不孕癥提供了一種有前景的治療新方法。

目前保存和恢復(fù)生育力的管理策略包括促排卵、激素調(diào)節(jié)藥物、卵母細(xì)胞或胚胎保存以及體外受精，這些都需要有功能的卵母細(xì)胞和生殖器官，而這些功能在化療后可能會(huì)受到不可逆的損傷。因此，迫切需要預(yù)防或減輕化療誘導(dǎo)的性腺毒性的破壞性影響，以改善年輕女性在癌癥治療中的生育力保存問(wèn)題。

腸道微生物在化療中發(fā)揮著重要作用，調(diào)節(jié)化療藥物的抗腫瘤作用和毒性。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物及其代謝物在提高化療療效和克服化療引起的副作用方面具有有益作用。此外，一些研究已經(jīng)觀察到卵巢疾病患者的腸道微生物群發(fā)生變化，并強(qiáng)調(diào)了腸道生物群及其代謝物在卵巢保存中的潛力。

這些研究提示腸道細(xì)菌或其代謝物在保護(hù)化療誘發(fā)的POI（CIPOI）方面具有潛力。盡管腸道微生物群與生殖系統(tǒng)的關(guān)系已被廣泛研究，但腸道細(xì)菌及其代謝物在減輕性腺毒性和不育中的能力仍有待闡明。

以順鉑（Cisplatin）為基礎(chǔ)的化療方案已被臨床證實(shí)并作為多種腫瘤的一線治療方案。然而，作為一種細(xì)胞毒性藥物，順鉑在包括生殖系統(tǒng)在內(nèi)的不同系統(tǒng)中都會(huì)產(chǎn)生不良副作用。關(guān)于如何預(yù)防或逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，仍然存在一個(gè)知識(shí)缺口，必須加以解決。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)從接受以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療后的早發(fā)性卵巢功能不全（POI）患者和順鉑誘導(dǎo)的POI小鼠模型（Cis-POI）中鑒定了腸道細(xì)菌生物標(biāo)志物。隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物恢復(fù)卵巢功能和生育能力的能力和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了研究。

在順鉑誘導(dǎo)的POI小鼠模型（Cis-POI）中進(jìn)行的糞菌移植（FMT）表明，腸道微生物群失調(diào)會(huì)對(duì)CIPOI小鼠的卵巢健康產(chǎn)生負(fù)面影響。多組學(xué)分析顯示，與健康對(duì)照組相比，CIPOI組小鼠中羅伊氏乳桿菌（Limosilactobacillus reuteri）及其代謝產(chǎn)物β-二羥基苯甲酸（β-RA）顯著降低。補(bǔ)充羅伊乳桿菌或β-RA可減輕順鉑引起的激素紊亂、卵巢形態(tài)損傷和卵泡儲(chǔ)備減少。最重要的是，β-RA預(yù)處理可有效保護(hù)卵母細(xì)胞功能、胚胎發(fā)育和胎兒健康，從而預(yù)防化療引起的生育力低下。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，β-RA可抑制SOX7的核內(nèi)聚集，從而減少BAX的激活，抑制顆粒細(xì)胞凋亡。