MNC巨頭們在圍攻一個“光明頂”。

       這個“光明頂”恰恰是血友病領域，作為近20年來FDA批準的首 個用于治療A型血友病的創(chuàng)新藥，羅氏艾美賽珠單抗Hemlibra自2018年上市以來保持了強勁的增長表現(xiàn)，2023年銷售峰值繼續(xù)攀爬達到45.95億美元。

       Hemlibra的穩(wěn)健表現(xiàn)也僅僅是血友病治療藥物龐大市場的冰山一角，Hemlibra作為人凝血因子VIII的替代療法，凝血因子VIII產(chǎn)品擁有更大的市場規(guī)模，數(shù)據(jù)顯示2022年全球人凝血因子VIII市場規(guī)模約665億元（折合約93億美元）。

       羅氏Hemlibra通過一周一次皮下注射的便捷性，迅速在血友病A治療領域站穩(wěn)腳跟，這也引發(fā)了其他MNC巨頭的覬覦。

       8月13日，輝瑞治療血友病的TFPI抗體國內遞交上市申請（去年12月已在歐美遞交上市申請），與公司的B型血友病基因療法Beqvez、已經(jīng)在關鍵臨床取得積極結果的A型血友病基因療法PF-07055480構成了強勁的產(chǎn)品管線組合，未來將對市場發(fā)起猛烈沖擊。

       覬覦的同樣還有諾和諾德，早在2019年其長效重組凝血因子Ⅷ注射用培妥羅凝血素α已經(jīng)在美國獲批上市（近日又在國內獲批，每4天一次注射）；諾和諾德更大的殺招在后頭，其一款針對FIXa和FX的雙抗mim8被認為最有望沖擊Hemlibra地位的重磅炸 彈，預計將在2024年內申報上市；另外，公司TFPI單抗已在加拿大和日本獲批上市，不過該產(chǎn)品因需補充信息暫被FDA拒之門外。

       血友病這一市場，到底有何魅力？我們撥開迷霧。

       01

       血友病市場

       血友病是X染色體連鎖的隱性遺傳性疾病，主要可分為血友病A和血友病B，血友病A是因為凝血因子VIII缺乏而引起的出血性疾病，B型血友病則是因為FⅨ缺乏。以血友病A為例，其占到血友病患者的八成以上，如若反復出血不及時治療，可導致關節(jié)畸形或假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。

       目前，替代治療是血友病A的主要治療方法之一，通過定期輸注外源性的凝血因子補充來減少出血時的不良預后，其中使用最多的就是VIII因子藥物。

       由于血友病是基因導致的遺傳性疾病，所以患者需要終身注射凝血因子（治標不治本），血友病患者至少需要每周注射一到兩次凝血因子，以維持正常的凝血功能這也催生了龐大的血友病用藥市場。

       據(jù)貝哲斯咨詢數(shù)據(jù)預測：2028年全球血友病治療藥物市場規(guī)模將達1102.25億元，2023-2028年CARG為8.62%。

       據(jù)第三方機構數(shù)據(jù)顯示，中國血友病用藥市場預計2023年將達到55.2億元人民幣，2030年將達到141億元人民幣，期間年化增長率為22.5%。

       這一龐大而快速增長的藥物市場，固然催生出了如羅氏的重組人源化IgG4雙抗艾美賽珠單抗這樣的重磅藥物，但目前短效重組VIII因子仍然是可及性高、性價比高的選擇，仍需更具可及性和療效優(yōu)異的產(chǎn)品來洗牌市場。

       在美國，長效八因子年治療費用約15萬美元（按中劑量測算）、艾美賽珠單抗年治療費用超過50萬美元，基因療法Roctavian更是定價290萬美元一針；視角回到國內，艾美賽珠單抗未經(jīng)醫(yī)保價格同樣高昂，反倒是長效重組八因子更具備性價比優(yōu)勢。

       02

       羅氏雙抗迎來強大挑戰(zhàn)

       羅氏的Hemlibra能取得如此大的優(yōu)勢和戰(zhàn)果，除了它占據(jù)了A型血友病創(chuàng)新藥物的先發(fā)優(yōu)勢外，還有解決了諸多未滿足需求：

       1）注射凝血因子VIII預防至少每周注射3-4次（長效凝血因子1-2次），均需要靜脈注射；Hemlibra只需要每周注射一次，并且是皮下注射，大大提升了患者的依從性；

       2）對于伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者來說（50-60%的血友病A患者在注射凝血因子VIII制品之后會產(chǎn)生凝血因子VIII的抑制物），通過凝血因子Ⅷ進行常規(guī)預防和止血治療不再有效，旁路途徑藥物（BPA）和長時間大劑量使用凝血因子Ⅷ進行誘導免疫耐受（ITT）進行治療，Hemlibra提供了一個全新的選擇；

       3）使用Hemlibra治療可顯著降低患者的年化出血事件（ABR）。HAVEN系列臨床數(shù)據(jù)匯總顯示：存在或不存在因子VIII抑制劑的所有年齡段A型血友病患者中，高比例患者接受Hemlibra治療經(jīng)歷零治療出血，維持中位時間83周；超過87%患者無關節(jié)出血（自發(fā)性或因受傷/創(chuàng)傷）、超過92%患者從第25周開始每個時間間隔內沒有自發(fā)性出血。

       Hemlibra在療效層面已經(jīng)做到較高水準，目前多數(shù)的替代競品均從藥物的半衰期入手，以圖提升患者的依從性。

       諾和諾德mim8是新一代的FIXa/FX雙抗，被市場認為是Hemlibra上市以來最強的競爭對手之一。

       從多個維度來看，mim8可能對比Hemlibra具有潛在優(yōu)勢的有兩大方面：

       1）mim8在每月注射一次的患者ABR或零出血率指標上可能優(yōu)于Hemlibra；

       2）在部分A型血友病患者群體中，mim8臨床數(shù)據(jù)也展現(xiàn)出了潛在優(yōu)于Hemlibra的潛力。比如先前接受過凝血因子VIII預防治療的患者中，Mim8每周給藥組中零治療性出血的患者比例為66%，Hemlibra每周給藥組的54%（HAVEN-3研究），每月給藥時，Mim8和Hemlibra的這一比例分別為65%和56%；

       輝瑞的產(chǎn)品組合同樣具備一定競爭力。

       TFPI抗體馬塔西單抗（每周一次、皮下注射）的機制與FIXa/FX雙抗完全不同，抑制TFPI來活化FVIIa和FX實現(xiàn)止血功能的恢復。在面對無法繼續(xù)接受因子替代療法的A型或者B型血友病患者中，仍能通過TFPI抗體注射來實現(xiàn)止血功能的恢復。

       BASIS研究顯示，在重度A型血友病和中度至重度B型血友病患者中，與按需靜脈注射方案相比，該藥物可將年化出血率降低92%；與凝血因子預防給藥治療相比，該藥物可將年化出血率降低35%。

       與Sangamo合作的A型血友病基因療法更是備受關注，最新公布的三期AFFINE研究數(shù)據(jù)顯示：患者在一次性靜脈注射后，從第12周到至少第15個月，在年化出血率（ABR）方面相較于常規(guī)FVIII預防治療顯示非劣效性和優(yōu)效性。從第12周到至少第15個月，平均總ABR較注射前降低了74%，從基線到中位數(shù)3年隨訪期間，平均總ABR降低了52%。

       不過這種基因療法并非一勞永逸，后續(xù)仍需新一輪補充注射。同時安全性也令人有所擔憂，15名患者（20%）報告了嚴重不良事件（SAE），其中10名患者（13.3%）的13起事件被認為與治療相關。

       從海外主流市場觀點來看，分析師和投資者普遍還是對諾和諾德的mim8寄予厚望，認為其峰值能夠給公司帶來近30億美元的年收入。

       03

       國內的機會

       國內藥物廠商的主戰(zhàn)場仍然在替代治療產(chǎn)品重組凝血因子VIII這個維度上，Biotech神州細胞因重組VIII因子SCT8000的大賣而實現(xiàn)扭虧為盈，這也鼓舞了許多研發(fā)血友病藥物的藥企，陸續(xù)有更多藥企加入商業(yè)化戰(zhàn)局（正大天晴、成都蓉生）。

       國內對于FIXa/FX雙抗的布局嚴重缺位，但羅氏的Hemlibra已在國內上市，諾和諾德mim8正在快速推進臨床。

       反倒是TFPI抗體和血友病基因療法層面，國內有Biotech進行跟進布局。

       7月24日，信念醫(yī)藥向NMPA提交BBM-H901注射液治療B型血友病成年患者的NDA，是國內首 個遞交新藥上市申請的針對遺傳病的基因治療藥物。

       BBM-H901采用靜脈給藥將人凝血因子IX基因導入B型血友病患者體內持續(xù)表達，提高并長期維持患者的凝血因子水平。其公布IIT研究的臨床數(shù)據(jù)也十分驚艷，10例受試者在輸注BBM-H901后，隨訪時間為3.0-4.5年，各時間點平均FIX活性>30%；10例中的9例受試者FIX持續(xù)穩(wěn)定較高表達，未發(fā)生出血事件，年化出血率（ABR）為0，且完全停止了外源性FIX產(chǎn)品的替代治療。同時，安全性良好，無嚴重不良事件、無血栓栓塞事件等安全性信號。

       早在去年10月，信念醫(yī)藥就將中國商業(yè)化權益授予武田。

       TFPI抗體領域，目前蘇州康寧杰瑞的KN057和安源醫(yī)藥的AP017分別處于二期和一期臨床階段，是國內研發(fā)進度前二的TFPI抗體。

       值得注意的是，蘇州康寧杰瑞并不在上市公司體內，而KN057大中華區(qū)權益早在去年9月被蘇州康寧杰瑞授出給遠大生命科學，遠大生命科學將支付累計最高人民幣5億元的權益付款（包括首付款和里程碑款）。

       從最新發(fā)布的KN057臨床數(shù)據(jù)看，KN057大概率是輝瑞馬塔西單抗的follow或者me better（半衰期在一周左右、皮下注射），數(shù)據(jù)展現(xiàn)了該分子對無論有無抑制物的A型血友病或B型血友病患者血漿中的作用趨勢和有效作用濃度范圍基本一致。

       結語：越來越多血友病新型藥物的攻擂，可能顯著影響藥物格局的變化和影響大藥企的興衰（Hemlibra過去常年占據(jù)羅氏第二大收入藥物位置）。面對這樣“不罕見的罕見病”，也期待國內出現(xiàn)更多像信念醫(yī)藥一樣敢于做FIC或者BIC的Biotech。