阿爾茨海默病多發(fā)于老年群體，是一種危害極大的慢性、進展性、不可逆性的難以控制和治療的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。然而，現(xiàn)階段尚未開發(fā)出能夠有效逆轉(zhuǎn)該疾病進程的藥物，近期上市兩款抗淀粉樣蛋白藥物Donanemab和Leqembi最多只能略微降低認知能力下降的速度，并有可能產(chǎn)生與淀粉樣蛋白相關的成像異常和輸液反應等嚴重的不良反應。
基于此，一些公司期望用細胞和基因療法來顛覆傳統(tǒng)方法。其中，進展最快的是Longeveron公司的Lomecel-B和Lexeo Therapeutics的LX1001。
公司名稱：Longeveron
階段：臨床II期
藥物機制：Lomecel-B是一種同種異體細胞療法，由從年輕健康成人骨髓中分離的特化細胞制成。這些特殊細胞被稱為藥物信號細胞（Medicinal Signaling Cells，MSC），對身體的內(nèi)源性生物修復機制至關重要。MSC已被證明在體內(nèi)執(zhí)行許多復雜的功能，包括參與新組織的形成。它們還被證明對損傷或疾病部位有反應，并分泌具有免疫調(diào)節(jié)和再生作用的生物活性因子。血腦屏障會給小分子藥物的開發(fā)帶來額外的挑戰(zhàn)，相比之下Longeveron的方法是新穎的，MSCs可以穿過血腦屏障，在大腦內(nèi)提供治療效果，減少炎癥。
臨床療效：Longeveron公司公布其在研療法Lomecel-B治療輕度阿爾茨海默?。ˋD）的2a期CLEAR MIND試驗顯示積極的結(jié)果。分析顯示，該試驗達到安全性主要終點，且接受Lomecel-B治療患者沒有出現(xiàn)認知惡化或腦萎縮的跡象。相對于安慰劑，接受低劑量和混合劑量Lomecel-B治療組患者，在試驗的次要終點復合阿爾茨海默病評分（CADS）中達到統(tǒng)計顯著性。與安慰劑相比，使用其他劑量Lomecel-B的患者在CADS等指標數(shù)值上顯示出減緩/預防疾病惡化。藥物安全性方面，未發(fā)現(xiàn)輸注相關反應、超敏反應等嚴重不良事件。
2024年7月美國FDA授予Lomecel-B再生醫(yī)學先進療法（RMAT）認定，用于治療輕度阿爾茨海默病。
此外，Lomecel-B還在其他多個適應癥中進行評估，包括與衰老相關的虛弱（已完成2b期試驗）和左心發(fā)育不全綜合癥（HLHS，2b期試驗正在進行中）。
關于Longeveron公司：Longeveron成立于2014年，總部位于美國佛羅里達州，是一家開發(fā)細胞療法治療慢性衰老相關疾病的臨床階段生物技術公司。公開資料顯示，Longeveron自成立以來共完成了7輪融資，融資總額為1540萬美元，投資機構包括TEDCO、National Institutes of Health以及Alzheimer's Association等，該公司于2021年2月登陸納斯達克，股票代碼LGVN。
藥物機制：載脂蛋白(APOE)是一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，是腦內(nèi)膽固醇的主要轉(zhuǎn)運蛋白，影響神經(jīng)元纖維再生及淀粉樣蛋白（Aβ）降解與沉積等神經(jīng)生理過程。APOE4的存在是阿爾茨海默病最常見的遺傳風險因素。主流的APOE等位基因為APOE4、APOE3和APOE2，其中E4等位基因增加發(fā)病風險并降低發(fā)病年齡，E2等位基因降低發(fā)病風險并顯著延緩發(fā)病年齡。APOE4純合子患者，即具有兩個E4等位基因拷貝的個體，患阿爾茨海默病的風險最高，其患阿爾茨海默病的可能性是一般人群的15倍左右。
三種不同的阿爾茨海默癥基因療法都使用基于腺病毒（aav）的載體來靶向APOE基因的產(chǎn)物， LX1001通過在高風險APOE4等位基因純合子患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達保護性APOE2蛋白起作用，LX1021在APOE4純合子患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達保護性的APOE2蛋白，LX1020在APOE4純合子患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達APOE2蛋白，并通過miRNA抑制APOE4蛋白。
三款藥物僅針對APOE4相關的阿爾茨海默病，其產(chǎn)品針對的是占阿爾茨海默病總?cè)巳?0%至50%的患者亞群。其中，LX1001項目進行了1/2期臨床試驗，共涵蓋約15例50歲以上的阿爾茨海默病患者，這些患者均攜帶兩個APOE4等位基因拷貝。在接受低劑量LX1001治療的患者中：在所有隨訪時間超過3個月的患者中，都觀察到腦脊液中的APOE2蛋白表達。
在隨訪時間超過12個月的兩名患者中，腦脊液中的微管相關蛋白（tau蛋白）水平和磷酸化tau蛋白水平與基線相比降低。結(jié)果表明，LX1001的總體耐受性良好，迄今為止未發(fā)生嚴重不良事件。
關于Lexeo Therapeutics ：公司成立于2018年，總部位于美國紐約州，是一家針對心血管疾病、阿爾海默茲病的基因療法公司。該公司致力于利用先進的基因編輯和遞送技術，以改善患者的生活質(zhì)量，并為他們提供更有效的治療選擇。LEXEO三大管線專攻AD、心肌病和巴頓病。目前已完成了8500萬美元的A輪和1億美元的B輪融資，投資人包括D1 Capital、Lundbeckfonden Ventures、Omega Funds等知名機構。
除了Longeveron和Lexeo，CGT治療阿爾茨海默癥領域也出現(xiàn)了一些處于早期階段的公司。例如，Regeneration Biomedical在7月28日公布了首批兩名患者自體Wnt激活脂肪干細胞（RB-ADSC）療法一期試驗結(jié)果。
RB-ADSC是從患者自身脂肪組織獲得的Wnt激活的脂肪來源的干細胞。收集后，將干細胞在體外培養(yǎng)和擴增，選擇用于Wnt表達，Wnt表達是一種已知可以刺激干細胞與其他干細胞交流的信號蛋白，然后通過植入頭皮下的儲液器重新引入同一患者體內(nèi)，該儲液器可直接進入位于大腦中的一側(cè)腦室。對兩種動物模型的研究表明，注入心室系統(tǒng)的干細胞會分布到腦實質(zhì)中。此外，未觀察到炎癥、腦脊髓液循環(huán)受阻或其他安全信號。
該試驗將使用脂肪來源的干細胞直接注入阿爾茨海默?。ˋD）側(cè)腦室以繞過血腦屏障（BBB）。該公司聲稱，其療法可以顯著改善晚期阿爾茨海默病患者的認知評分。如果得到大規(guī)模試驗的證實，這將是一項重大進展，因為大多數(shù)已顯示出療效的療法僅對輕度認知障礙患者有效。
由于目前批準的阿爾茨海默病治療方法可能存在重大缺陷。例如，盡管Biogen的抗淀粉樣蛋白藥物Aduhelm（aducanumab）在2021年獲得批準，但其批準存在爭議，制造商于2024年1月停止了開發(fā)和商業(yè)化。轉(zhuǎn)而專注于Leqembi (lecanemab)，與Aduhelm一樣，Leqembi也有與淀粉樣蛋白相關的成像異常和輸液反應等不良事件有關。相比之下，Lomecel-B在其安全性方面沒有出現(xiàn)過敏、輸液相關反應或淀粉樣蛋白相關影像學異常。如果CGT能夠繼續(xù)避免不良事件的發(fā)生或者減輕不良反應的嚴重程度，它將在該領域獲得顯著的優(yōu)勢。CGT治療阿爾茨海默病可能會為這種疾病提供一種新的治療選擇。
盡管如此，考慮到阿爾茨海默癥臨床試驗比其他疾病更復雜、更昂貴、更緩慢。因此，歷史上臨床失敗率相對較高， 這也是CGT治療阿爾茨海默病同樣面臨的挑戰(zhàn)。隨著研究性CGT在阿爾茨海默癥領域的興起，預計在未來兩到三年內(nèi)，該療法的可行性將進一步被證實。
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