Cell三篇齊發(fā)：揭開LAG-3與PD-1協(xié)同驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞耗竭機(jī)制，同時(shí)靶向可改善癌癥治療效果

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來源：生物世界

2024-08-20

在腫瘤和慢性病毒感染環(huán)境中，CD8+T細(xì)胞上的抑制性受體的表達(dá)上調(diào)，從而逃逸消除性免疫。

在腫瘤和慢性病毒感染環(huán)境中，CD8⁺T細(xì)胞上的抑制性受體（例如PD-1和LAG-3）的表達(dá)上調(diào)，從而逃逸消除性免疫。

理解PD-1和LAG-3對(duì)CD8⁺腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的作用機(jī)制對(duì)于改進(jìn)當(dāng)前的免疫治療方案具有重要意義，因?yàn)橹挥幸徊糠职┌Y患者對(duì)PD-1或PD-L1阻斷療法的單藥治療表現(xiàn)出持久的臨床應(yīng)答。

此前的臨床試驗(yàn)顯示，與單獨(dú)使用Nivolumab（抗PD-1單抗）相比，Nivolumab與Relatlimab（抗LAG-3單抗）聯(lián)用可改善晚期黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，且Nivolumab+Relatlimab的安全性高于Nivolumab+Ipilimumab（抗CTLA-4單抗）。盡管如此，我們對(duì)于LAG-3究竟如何限制T細(xì)胞功能，以及PD-1和LAG-3如何協(xié)同抑制抗腫瘤活性的機(jī)制仍然了解有限。了解其背后的機(jī)制，有助于開發(fā)基于抗PD-1+抗LAG-3的新型免疫治療組合，并提高對(duì)適應(yīng)性耐藥機(jī)制的理解。

2024年8月8日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 同期發(fā)表了三篇研究論文，其中兩篇來自匹茨堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Dario A.A. Vignali 團(tuán)隊(duì)，第三篇來自賓夕法尼亞大學(xué) E. John Wherry 團(tuán)隊(duì)。

這三項(xiàng)研究分別在小鼠實(shí)驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn)中揭示了靶向免疫檢查點(diǎn)PD-1和LAG-3的免疫療法如何共同激活免疫應(yīng)答，表明了抗LAG-3增強(qiáng)了CD8⁺ T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)功能，但這可能是以犧牲CD8⁺ T細(xì)胞的長期持續(xù)存在為代價(jià)，闡明了為什么與僅靶向PD-1的單藥治療相比，靶向PD-1和LAG-3這兩個(gè)檢查點(diǎn)的聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步改善癌癥患者結(jié)局。

第一篇論文題為：LAG-3 and PD-1 synergize on CD8⁺ T cells to drive T cell exhaustion and hinder autocrine IFN-γ-dependent anti-tumor immunity（LAG-3和PD-1協(xié)同作用于CD8⁺ T細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞耗竭，阻礙自分泌IFN-γ依賴性抗腫瘤免疫）。

克服免疫介導(dǎo)的PD-1阻斷劑的耐藥仍然是一個(gè)重大臨床挑戰(zhàn)。在黑色素瘤患者中，Nivolumab（抗PD-1單抗）和Relatlimab（抗LAG-3單抗）聯(lián)合治療的療效已得到證實(shí)，這也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)此類免疫治療方案。然而，這兩種抑制性受體如何協(xié)同阻礙抗腫瘤免疫尚不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在黑素瘤小鼠模型中，與缺乏PD-1和LAG-3中任一受體的CD8⁺T細(xì)胞相比，同時(shí)缺乏PD-1和LAG-3的CD8⁺ T細(xì)胞介導(dǎo)了增強(qiáng)的腫瘤清除和長期生存能力。PD-1和LAG-3缺陷的CD8⁺ T細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄水平上不同，具有廣泛的T細(xì)胞受體（TCR）克隆性，以及效應(yīng)樣和干擾素響應(yīng)基因的富集，導(dǎo)致IFN-γ釋放增強(qiáng)。

LAG-3和PD-1聯(lián)合驅(qū)動(dòng)了T細(xì)胞耗竭，在調(diào)控TOX表達(dá)中起主導(dǎo)作用。在機(jī)制上，自分泌和細(xì)胞內(nèi)在的IFN-γ信號(hào)是PD-1和LAG-3缺陷的CD8⁺ T細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤免疫所必需的，這為聯(lián)合靶向LAG-3和PD-1如何增強(qiáng)療效提供了見解。

第二篇論文題為：Blockade of LAG-3 and PD-1 leads to co-expression of cytotoxic and exhaustion gene modules in CD8+ T cells to promote antitumor immunity（阻斷LAG-3和PD-1導(dǎo)致CD8⁺ T細(xì)胞共表達(dá)細(xì)胞毒性和耗竭基因模塊，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫）。

Relatlimab（抗LAG-3單抗）和Nivolumab（抗PD-1單抗）聯(lián)合治療晚期黑色素瘤，已被證明安全有效。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（編號(hào)NCT03743766），在該試驗(yàn)中，晚期黑色素瘤患者接受了Relatlimab、Nivolumab或Relatlimab+Nivolumab治療，以研究Relatlimab+Nivolumab聯(lián)合治療的免疫機(jī)制。

對(duì)這項(xiàng)正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)的組織樣本所做的分析表明，Relatlimab+Nivolumab增強(qiáng)了CD8⁺ T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)能力，改變了CD8⁺ T細(xì)胞分化，從而在保持耗竭特征的情況下提高了細(xì)胞毒性。細(xì)胞毒性和耗竭標(biāo)志的共表達(dá)由PRDM1、BATF、ETV7和TOX驅(qū)動(dòng)。Relatlimab+Nivolumab聯(lián)合治療后出現(xiàn)的克隆擴(kuò)增CD8⁺ T細(xì)胞的效應(yīng)功能上調(diào)。Relatlimab+Nivolumab瘤內(nèi)CD8⁺ T細(xì)胞標(biāo)志與良好預(yù)后相關(guān)。在外周血中，這種腫瘤內(nèi)Relatlimab+Nivolumab標(biāo)志被證實(shí)為CD38⁺ TIM3⁺CD8⁺ T細(xì)胞頻率升高。

總的來說，該研究證明了細(xì)胞毒性可以在保留耗竭特征的情況下增強(qiáng)，這將為未來的免疫治療策略提供指導(dǎo)。

第三篇論文題為：LAG-3 sustains TOX expression and regulates the CD94/NKG2-Qa-1b axis to govern exhausted CD8 T cell NK receptor expression and cytotoxicity（LAG-3維持TOX表達(dá)并調(diào)節(jié)CD94/NKG2-Qa-1b軸，從而調(diào)控耗竭的CD8 T細(xì)胞的NK受體表達(dá)和細(xì)胞毒性）。

研究論文

在慢性病毒感染和癌癥中耗竭的CD8 T細(xì)胞（T_ex）細(xì)胞持續(xù)共表達(dá)抑制性受體（IR）。通過阻斷抑制性受體（例如PD-1）可使T_ex細(xì)胞重新激活，但通過聯(lián)合靶向包括PD-1和LAG-3在內(nèi)的多個(gè)抑制性受體可實(shí)現(xiàn)協(xié)同再激活和增強(qiáng)疾病控制。

為了分析當(dāng)這些抑制性受題通路被破壞時(shí)內(nèi)在的分子變化，研究團(tuán)隊(duì)探索了在慢性感染過程中，PD-1和/或LAG-3的缺失對(duì)T_ex細(xì)胞的影響。這些分析揭示了PD-1和LAG-3分別在調(diào)節(jié)T_ex細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能方面的不同作用。此外，該研究還確定了LAG-3在維持TOX和T_ex細(xì)胞持久性方面的重要作用，以及一個(gè)依賴于LAG-3的回路，該回路通過識(shí)別應(yīng)激配體Qa-1b，產(chǎn)生了CD94/NKG2⁺T_ex細(xì)胞亞群，從而增強(qiáng)了細(xì)胞毒性，在人類中也有類似的觀察結(jié)果。

總的來說，該研究揭示了PD-1和LAG-3的非冗余機(jī)制以及它們?cè)谡{(diào)節(jié)T_ex細(xì)胞中的協(xié)同作用。

PD-1和LAG-3的非冗余機(jī)制

前兩項(xiàng)研究表明，決定T細(xì)胞命運(yùn)涉及在有效效應(yīng)應(yīng)答和長期持續(xù)之間的權(quán)衡，LAG-3阻斷帶來的效應(yīng)功能增強(qiáng)可能是以犧牲CD8⁺ T細(xì)胞的長期持續(xù)存在為代價(jià)，雖然在LAG-3阻斷的情況下抗腫瘤T細(xì)胞的持續(xù)存在仍然是可能的，但LAG-3阻斷的主要貢獻(xiàn)似乎是增強(qiáng)其效應(yīng)反應(yīng)。第三項(xiàng)研究與前兩項(xiàng)研究的觀察結(jié)果一致，并提供了關(guān)于LAG-3和PD-1如何以不同的方式促進(jìn)T細(xì)胞耗竭的額外新見解。

這三項(xiàng)研究共同提供了PD-1和LAG-3單獨(dú)或聯(lián)合作用的機(jī)制見解，強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步臨床開發(fā)的機(jī)會(huì)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00776-1

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00710-4

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00778-5

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