Cell：巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬髓磷脂為腦腫瘤提供燃料，促進(jìn)癌癥惡化

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來(lái)源：生物世界

2024-08-20

腦內(nèi)腫瘤受益于隨著惡性特征擴(kuò)展而動(dòng)態(tài)利用的獨(dú)特微環(huán)境。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是具有侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，目前無(wú)法治愈，預(yù)后極差，并且在腫瘤亞型、微環(huán)境和免疫景觀方面表現(xiàn)出高度異質(zhì)性。

腦內(nèi)腫瘤受益于隨著惡性特征擴(kuò)展而動(dòng)態(tài)利用的獨(dú)特微環(huán)境。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是具有侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，目前無(wú)法治愈，預(yù)后極差，并且在腫瘤亞型、微環(huán)境和免疫景觀方面表現(xiàn)出高度異質(zhì)性。對(duì)于生長(zhǎng)在代謝困難環(huán)境中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，特別依賴于與其腫瘤微環(huán)境（TME）的串?dāng)_來(lái)滿足其高能量需求。

由于巨噬細(xì)胞在膠質(zhì)瘤的發(fā)生和治療反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，這些細(xì)胞已被探索作為有效的治療靶點(diǎn)。然而，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)出的高度瘤內(nèi)及患者間異質(zhì)性挑戰(zhàn)了針對(duì)腦癌泛巨噬細(xì)胞的“通用性”治療方法，要求我們進(jìn)一步深入了解它們的巨大可塑性。

2024年8月12日，荷蘭癌癥研究所的 Leila Akkari 團(tuán)隊(duì)在國(guó)際先進(jìn)學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy 的研究論文。

該研究使用單細(xì)胞和多組學(xué)分析研究了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）的異質(zhì)性，鑒定了一種腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群——脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞（lipid-laden macrophage，LLM），其通過(guò)吞噬來(lái)自神經(jīng)細(xì)胞的髓磷脂（myelin），將消化的脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，促進(jìn)了間質(zhì)樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的高代謝需求，從而發(fā)揮促腫瘤作用。

LLM在促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性中的作用的發(fā)現(xiàn)，提供了對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展過(guò)程中免疫-代謝相互作用的深入了解，從而為揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中可靶向的代謝脆弱性奠定了框架。

巨噬細(xì)胞是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）中最豐富的免疫細(xì)胞，并且具有個(gè)體發(fā)生多樣性，包括大腦常駐小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）和浸潤(rùn)的單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞（MDM）。雖然最近的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析報(bào)告了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群可以預(yù)測(cè)生存或顯示出改變的代謝特征，但支撐膠質(zhì)母細(xì)胞瘤TAM多樣性和功能的分子基礎(chǔ)仍然知之甚少。

研究團(tuán)隊(duì)使用單細(xì)胞和多組學(xué)分析研究了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）的異質(zhì)性，并鑒定了具有促腫瘤特性的代謝重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群——脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞（lipid-laden macrophage，LLM），這些巨噬細(xì)胞具有膽固醇積累，在表觀遺傳水平重塑，表現(xiàn)出免疫抑制特征，并在侵襲性間質(zhì)樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型中富集。

吞噬富含膽固醇的髓磷脂（myelin）碎片可使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群獲得脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞（LLM）表型。隨后，LLM以LXR/Abca1依賴的方式直接將髓磷脂來(lái)源的脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，從而促進(jìn)了間質(zhì)樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的高代謝需求。