髓母細胞瘤（MB）是兒童中最常見的惡性小腦腫瘤，目前認為髓母細胞瘤形成是在小腦神經(jīng)元發(fā)育的早期胚胎階段。MB至少包含四個分子亞型：WNT、Sonic Hedgehog（SHH）、Group 3和Group4。每個亞型都表現(xiàn)出獨特的臨床表現(xiàn)和遺傳特征。
目前髓母細胞瘤的治療包括多模式療法，如手術后進行放療和化療。盡管采取了如此積極的治療，但總體生存率仍然不如人意。由于當前治療對發(fā)育中大腦的毒性，患者在治療后終生伴隨各種并發(fā)癥，包括智力障礙、繼發(fā)性惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病和聽力損傷。因此，迫切需要更有效且毒性更低的治療方法來治療MB， 從而提高生存率，改善生活質量。
前期研究揭示了MB生物學的一個關鍵方面：MB腫瘤細胞能夠被誘導終末分化，這一過程表現(xiàn)為分化的腫瘤細胞能不可逆地退出細胞增殖周期以及腫瘤形成潛力的喪失。這表明誘導MB腫瘤細胞的終末分化可能成為一種有效的治療策略。然而，要充分利用這一生物學特性，必須徹底理解控制MB腫瘤細胞分化的分子機制。
甲狀腺激素（TH）對于胎兒和出生后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育至關重要。TH的活性形式3,5,30-三碘-L-甲狀腺原氨酸，即T3，主要通過與核甲狀腺激素受體（TR）的相互作用調(diào)節(jié)細胞分化與基因表達之間的相互作用, 直接影響細胞增殖。甲狀腺功能減退癥是MB患者中普遍存在的內(nèi)分泌障礙，主要被認為是由于積極的腫瘤治療，尤其是全脊柱照射所致。然而，甲狀腺功能減退在MB致病性中的作用未被研究過。
2024年8月12日，美國Fox Chase癌癥中心楊增杰教授團隊（博士后楊一峻為論文第一作者）在Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells 的研究論文。
該研究闡明了髓母細胞瘤（MB）腫瘤細胞終末分化的機制，并首次建立了甲狀腺激素信號傳導與MB進展之間的聯(lián)系——證實通過促進腫瘤細胞分化可以后效地抑制MB進展。這一發(fā)現(xiàn)為T3作為一種有前景的治療手段提供了有力的理論依據(jù)和實驗基礎。
該研究利用了髓母細胞瘤小鼠模型，首先發(fā)現(xiàn)了T3在體外促進小鼠MB腫瘤細胞進行終末分化，并以劑量依賴的方式減少細胞增殖。同時經(jīng)T3預處理的小鼠來源的MB腫瘤細胞在小鼠體內(nèi)原位移植后，發(fā)現(xiàn)其腫瘤形成潛力降低。
為了探究T3誘導MB腫瘤細胞終末分化機制，研究者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素核受體TRα1在小鼠和人類髓母細胞瘤細胞中均有表達，并且作為神經(jīng)源性分化因子1（NeuroD1）的轉錄因子。當T3水平降低時，TRα1和EZH2相互結合通過組蛋白甲基化（H3K27m3）抑制NeuroD1在腫瘤細胞中的轉錄。T3干擾了TRα1和EZH2之間的相互作用，逆轉了EZH2對NeuroD1的轉錄抑制，最終導致MB腫瘤細胞終末分化。為了證實這一點，他們展示了在使用T3或EZH2抑制劑處理MB腫瘤細胞后基因表達變化高度重疊，進一步驗證了T3引發(fā)的分化機制是通過抑制EZH2介導的NeuroD1轉錄抑制實現(xiàn)的。
T3能顯著抑制了體內(nèi)MB腫瘤的生長。更重要的是，T3的顯著抑瘤效果不僅限于SHH-MB（Sonic Hedgehog信號通路相關髓母細胞瘤），而且對Group3-MB同樣有效。這些發(fā)現(xiàn)表明，T3的治療效果不受MB亞型或致癌突變的限制，在MB各種亞型中具有廣泛的應用潛力。此研究將T3治療確立為一種創(chuàng)新且有前途的MB治療策略，并突出了基于促進腫瘤分化的策略在治療中的優(yōu)勢。
綜上所述，該研究首次確立了TH/TRα1/EZH2/NeuroD1信號軸及其在促進腫瘤細胞終末分化和MB發(fā)病中的關鍵作用，提示甲狀腺功能減退能夠促進MB的發(fā)病。研究結果強調(diào)了在MB治療中常規(guī)評估TH水平和甲狀腺功能減退的重要性。此外，MB患者中普遍存在的甲狀腺功能減退癥進一步支持了將T3作為MB治療的觀點。
楊增杰教授實驗室長期從事髓母細胞瘤；膠質瘤；肺癌、乳腺癌腦轉移瘤等腦腫瘤相關分子機制和臨床轉化研究。實驗室目前經(jīng)費充足，計劃招收博士后，歡迎對研究有濃厚興趣的同學加入。詳情參見：https://yangresearchlab.org
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00273-3
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