潮平兩岸闊。

       這是對(duì)當(dāng)前亞盛醫(yī)藥的形象寫照。

       過去幾年，亞盛在尋找一個(gè)艱難的平衡點(diǎn)，如何推進(jìn)核心管線海外臨床，又不至于過快消耗現(xiàn)金。于是，這家慢熱型Biotech，每踏出一個(gè)腳印后，都有一個(gè)蓄勢(shì)期。

       直到國內(nèi)小分子腫瘤藥的最大BD改變一切（詳見2024年6月《小分子創(chuàng)紀(jì)錄BD》）。亞盛已收到武田制藥的7.2億元選擇權(quán)付款以及5.4億元股權(quán)投資款，在手現(xiàn)金超過18億元，而且向前一路上都是觸發(fā)爆金幣的節(jié)點(diǎn)。

       現(xiàn)在我們已認(rèn)識(shí)到生物科技具有重資本屬性，現(xiàn)金流照亮未來。

       亞盛猛踩油門，7項(xiàng)全球注冊(cè)III期臨床試驗(yàn)全面加速，耐立克（第三代BCR-ABL抑制劑）、APG-2575（Bcl-2 抑制劑）海外上市時(shí)間表明確，第三個(gè)全球上市的產(chǎn)品以及下一代管線已揭開面紗。

       亞盛經(jīng)驗(yàn)說明，創(chuàng)新藥模式可通過出海跑通，Biotech也能進(jìn)入順風(fēng)局，從隨時(shí)間流逝而耗盡現(xiàn)金的路徑中跳出來，每前進(jìn)一步都能獲得爆金幣獎(jiǎng)勵(lì)。

       01

       爆金幣之旅

       從叫好到叫座，植根于管線的BIC實(shí)力，亞盛醫(yī)藥每年都是各大國際學(xué)術(shù)會(huì)議上的?？?，驚艷的臨床數(shù)據(jù)不斷獲得全球認(rèn)可。前路皆坦途，亞盛進(jìn)入自我強(qiáng)化的正循環(huán)，即將迎來哪些催化劑？

       耐立克一個(gè)管飽

       耐立克CML（慢性髓細(xì)胞白血病）預(yù)計(jì)2025年完成美國注冊(cè)III期臨床入組，2026年在美國遞交新藥上市申請(qǐng)，最快可在2026年獲批上市，然后由武田成熟的血液瘤銷售團(tuán)隊(duì)推動(dòng)海外商業(yè)化，12億美元的選擇權(quán)行使費(fèi)+額外里程碑付款，以及年銷售額兩位數(shù)百分比的遞增銷售分成將逐步兌現(xiàn)。

       耐立克一個(gè)藥即可讓亞盛管飽。

       耐立克是潛在10億美元分子，銷售峰值估計(jì)10-15億美元，國際上雙位數(shù)分成一般在11~19%之間，按中位數(shù)15%計(jì)算，那么亞盛在不投入銷售隊(duì)伍情況下，每年可分得凈收入1.5億-2.25億美元，足以跨越盈虧平衡線。

       13億美元交易總額+0.75億美元股權(quán)投資（接近100億人民幣），再加上藥物生命周期內(nèi)累計(jì)20多億美元銷售分成，耐立克將有望成為接近40億美元的全球產(chǎn)品。

       赴美二次上市

       亞盛已向美國證券交易委員會(huì)遞交F-1表格，計(jì)劃發(fā)售美國存托股份二次上市，有望成為第4家港美兩地上市的創(chuàng)新藥企，有利于拓寬融資渠道，深化全球創(chuàng)新戰(zhàn)略布局，邁向全新發(fā)展階段。在美上市的百濟(jì)神州、和黃醫(yī)藥、傳奇生物，均有藥物在美銷售。

       準(zhǔn)備迎接2575時(shí)刻

       APG-2575是全球第2個(gè)、中國首 個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床的Bcl-2選擇性抑制劑，憑借BIC潛力，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)艾伯維Venetoclax的反超，具備海外大額BD的潛質(zhì)。

       針對(duì)Bcl-2靶點(diǎn)，全球范圍內(nèi)僅有Venetoclax獲批上市，2023年銷售額達(dá)到22.88億美元，但存在腫瘤溶解綜合征（TLS）及血細(xì)胞減少的嚴(yán)重副作用。APG-2575是具有不同機(jī)制、更具優(yōu)勢(shì)的新一代Bcl-2抑制劑，（非頭對(duì)頭）現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示其相比Venetoclax，療效更佳、毒性更低。低毒性對(duì)CLL/SLL（慢性淋巴細(xì)胞白血病╱小淋巴細(xì)胞淋巴瘤）患者非常重要，意味著APG-2575有望應(yīng)用于包括老年患者在內(nèi)的更廣泛的患者群體。

       APG-2575治療復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL將于今年內(nèi)在國內(nèi)遞交新藥上市申請(qǐng)，明年有望獲批上市。同時(shí)，APG-2575的4項(xiàng)全球注冊(cè)III期臨床試驗(yàn)正在快速推進(jìn)，2026年完成治療經(jīng)治CLL/SLL美國注冊(cè)III期臨床入組，隨后在美國遞交新藥上市申請(qǐng)。

       一線治療MDS（骨髓增生異常綜合征）是APG-2575的第4項(xiàng)注冊(cè)III期臨床研究，也是決勝Venetoclax的關(guān)鍵。

       據(jù)廣發(fā)證券，MDS患病人群大，現(xiàn)有療法療效不足。MDS全球發(fā)病病例約 16-96萬，僅美國 MDS 每年新發(fā)病例約4萬例，相當(dāng)于美國非小細(xì)胞肺癌新發(fā)病例人數(shù)的 21%。研究表明，阿扎胞苷作為初治中高危MDS 患者的首選治療方案，可以延長(zhǎng)患者的總生存期，但僅有20%~30%的患者能夠完全緩解，仍存在巨大的未滿足的臨床需求。

       貧血是 MDS 疾病的重要癥狀，減少貧血和輸血是 MDS 疾病治療效果的重要指征。Venetoclax一線治療MDS早在2021年獲得FDA突破性療法認(rèn)定，至今仍沒有進(jìn)展，可能安全性不過關(guān)。

       如果APG-2575能夠突破MDS適應(yīng)癥，將直道超車Venetoclax。

       02

       下一代管線

       創(chuàng)新藥企的理想狀態(tài)是核心產(chǎn)品梯隊(duì)遞補(bǔ)，中間沒有斷檔。在亞盛醫(yī)藥耐立克、APG-2575雙子星的后面，具有FIC潛力的MDM2-p53抑制劑APG-115、EED抑制劑APG-5918以及首 個(gè)進(jìn)入臨床的中國原研FAK/ALK/ROS1抑制劑APG-2449，開始嶄露頭角。

       APG-115在美國已處于臨床II期，有望加速進(jìn)入注冊(cè)III期臨床，成為亞盛第三個(gè)全球上市的產(chǎn)品。目前全球尚未有MDM2-p53抑制劑上市，APG-115是國內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑。

       APG-115橫跨血液瘤、實(shí)體瘤，其潛在適應(yīng)癥的廣譜性有望在成藥后成為重磅炸 彈。ACC（腺樣囊性癌 ）、MPNST（惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤）目前缺乏有效治療方案，APG-115針對(duì)這兩種疾病的積極臨床數(shù)據(jù)都獲得國際學(xué)術(shù)會(huì)議口頭報(bào)告。APG-115已獲得FDA授予兩項(xiàng)兒童罕見病資格認(rèn)證，用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。

       解決未滿足的臨床需求，將成為APG-115國際化的敲門磚。

       One more thing，下一代管線終于震撼亮相了。

       APG-265 （MDM2蛋白降解劑）早在3年前已出現(xiàn)于亞盛2021年中報(bào)，但一直都引而不發(fā)?，F(xiàn)在，亞盛有余力全面推動(dòng)蛋白降解劑的研發(fā)進(jìn)度。

       靶向蛋白降解劑的基本原理是使用雙功能小分子，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)靶蛋白的泛素化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)靶蛋白降解。

       亞盛基于對(duì)異雙功能分子及連接酶生物學(xué)的深入了解，能夠開發(fā)出靶向難成藥靶點(diǎn)的蛋白降解劑，比臨床開發(fā)中的其他降解劑表現(xiàn)出更少的脫靶效應(yīng)，并且有望克服小分子抑制劑的耐藥性問題。

       亞盛首 個(gè)靶向蛋白降解劑候選藥物為APG-265，靶向p53-MDM2通路，相當(dāng)于APG-115升級(jí)版。APG-265由亞盛醫(yī)藥共同創(chuàng)始人兼首席科學(xué)顧問王少萌博士開發(fā)，能夠有效誘導(dǎo)MDM2快速降解，在小鼠異種移植的腫瘤模型中完全且持久地抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

       王少萌是蛋白降解劑領(lǐng)域的大神級(jí)人物，提出設(shè)計(jì)并合成多款PROTAC降解劑。

       針對(duì)難成藥靶點(diǎn)STAT3，王少萌團(tuán)隊(duì)早在2019年便在Cancer Cell雜志上發(fā)表利用PROTAC設(shè)計(jì)出體內(nèi)外均能特異性降解癌細(xì)胞中STAT3蛋白的新型小分子，這項(xiàng)開創(chuàng)性研究標(biāo)志著在癌癥治療領(lǐng)域，向長(zhǎng)期難以攻克的靶點(diǎn)發(fā)起挑戰(zhàn)的大門已經(jīng)被打開。

       如今，亞盛蛋白降解劑的大門也徐徐打開，主攻這種新分子類型，也是延續(xù)楊大俊“在更多無藥可醫(yī)的領(lǐng)域釋放臨床價(jià)值”的一貫思路。

       亞盛正在開發(fā)一種Bcl-xL蛋白降解劑，表現(xiàn)出良好活性并且血小板毒性水平低，預(yù)計(jì)將在今年底亮相。

       楊大俊是在高考制度恢復(fù)后的首次全國統(tǒng)考考上的大學(xué)，在校期間曾參與創(chuàng)辦兩本全國性的醫(yī)學(xué)期刊。當(dāng)年這位蹬著自行車、后座綁著一摞厚厚期刊的青年一抬頭，已投身創(chuàng)新藥領(lǐng)域30余年，而亞盛醫(yī)藥成立已有15年。

       在這凜冽的寒冬，才能體會(huì)到亞盛的國際化有多么不容易，雖難猶進(jìn)，這也激勵(lì)著同行們不要放棄。