8月21日，樂普生物發(fā)布2024H1業(yè)績報告：上半年公司錄得收入1.33億元，較去年同期增長一倍，主要源于PD-1普特利單抗的銷售增長，實現(xiàn)收入約0.95億元，同比2023H1的0.44億元增長115.45%。由此可見，樂普生物銷售渠道已基本構(gòu)建覆蓋一個網(wǎng)絡(luò)，商業(yè)推廣有序推進，業(yè)績有望保持長期穩(wěn)健。MRG003預(yù)計年內(nèi)申報，則有望成為國內(nèi)首 款EGFR ADC，隨著其未來商業(yè)化的兌現(xiàn)，公司差異化ADC龍頭的地位也得以確立。

       如今，樂普生物就像一顆蓄勢的火山，將要迎來屬于自己的騰飛時刻。除了一系列即將商業(yè)化和推進至關(guān)鍵性臨床的ADC管線群，BIC、FIC創(chuàng)新分子如潮水般的輸出，也進一步印證了公司創(chuàng)新研發(fā)平臺強大的研發(fā)能力，未來造血將更加多元化。

       未來十年注定是ADC、多抗共舞的時代。

       ADC、多抗作為過去化療和現(xiàn)在IO單抗的各自迭代，2024H1分別實現(xiàn)了60億美元、63.5億美元的全球銷售，更是創(chuàng)造了如HER2 ADC德曲妥珠單抗（2024H1銷售17.72億美元）和VEGF-A/Ang-2雙抗法瑞西單抗（2024H1銷售20.27億美元）這樣的新重磅炸 彈，兩大領(lǐng)域儼然行齊頭并進之勢。

       常言道：“選擇對的方向，比努力更加重要。”

       這意味著若Biotech能同時掌握ADC、多抗兩大領(lǐng)域的研發(fā)脈絡(luò)，無論是商業(yè)化還是出海都前景可期。而如若要問哪家Biotech在未來最有可能獲得時代的垂青，在新一代ADC和多抗技術(shù)平臺擁有前瞻性布局且領(lǐng)先的樂普生物必定位列其中。

01

先行產(chǎn)品群，加速進入商業(yè)化、臨床后期

       樂普生物繼PD-1普特利單抗商業(yè)化放量后，EGFR ADC產(chǎn)品MRG003也即將成為公司下一個商業(yè)化更強勁的創(chuàng)新品種。

       MRG003在2023年底已完成注冊臨床的入組，目前處于隨訪階段。公司預(yù)計在年內(nèi)將完成NDA的申報，最快2025年獲批上市，有望成為國內(nèi)首 個獲批的EGFR ADC。

       全球范圍內(nèi)目前僅有一款EGFR ADC獲批上市，為日本厚生省批準的光敏ADC產(chǎn)品ASP-1929，用于二線頭頸鱗癌。樂普生物MRG003是國內(nèi)乃至全球臨床進度最快的EGFR ADC，而從現(xiàn)有國內(nèi)管線，其鼻咽癌適應(yīng)癥在短時間內(nèi)不會遭遇強有力的挑戰(zhàn)。

       鼻咽癌雖然不算是一個大適應(yīng)癥，但不可小覷其開發(fā)潛力。據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球鼻咽癌新發(fā)病例約13.3萬例，其中國內(nèi)新發(fā)病例就高達6.24萬例，占到全球新發(fā)病例近50%。早期患者接受根治性手術(shù)和局部晚期接受放化療患者5年生存期分別高于95%、75%，這意味著國內(nèi)存量的一二線鼻咽癌患者至少超過20萬人。除了新發(fā)病例外，這些存量病例均為MRG003的潛在使用患者。

       無論是一線和二線后的鼻咽癌治療，MRG003及免疫治療組合的療效與安全性均展現(xiàn)出遠超現(xiàn)有標準療法的潛力。

       樂普生物在2023 ESMO最新公布的MRG003治療二線鼻咽癌的IIa期數(shù)據(jù)顯示：在61例可評估患者中，2.0mg/kg劑量組ORR為39.3%，DCR為71.4%；2.3mg/kg劑量組29例可評估療效，ORR為55.2%，DCR為86.2%。對比單藥化療、PD-(L)1針對二線及以上鼻咽癌患者只有20-30%的客觀緩解率，MRG003有望成為二線及以上鼻咽癌最 佳治療藥物。

       MRG003沖擊一線治療也不在話下，目前2024 CSCO指南一線治療鼻咽癌為PD-1聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP化療方案），其ORR普遍在60-80%不等，而三級以上不良反應(yīng)率超過80%。在樂普生物MRG003聯(lián)合PD-1普特利單抗探索實體瘤的一期臨床數(shù)據(jù)顯示，9名PD-1+化療經(jīng)治EGFR陽性患者的ORR為77.8%、DCR為100%，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為12%（與MRG003單藥治療二線及以上鼻咽癌患者的IIa期臨床相近），這意味著未來MRG003聯(lián)合PD-1普特利單抗將有很大概率挑戰(zhàn)現(xiàn)有的一線治療標準。

       除了鼻咽癌適應(yīng)癥，樂普生物的在2023 ESMO大會最新頭頸癌二期臨床數(shù)據(jù)顯示：PD-1/L1抗體耐藥二線頭頸癌患者中，接受2.3mg/kg MRG003治療組ORR為43%、DCR為86%，mPFS為4.2個月，mOS為11.3個月，相比PD-1/L1抗體在同類病人僅有6-7個月的OS，療效亦具突破性。

       MRG003卓越的療效和關(guān)注未滿足臨床需求的特性，也使得其海外兌現(xiàn)預(yù)期的進一步加強。

       本月初，MRG003獲得了FDA的突破性療法認定認定（BTD），此前MRG003治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌適應(yīng)癥已經(jīng)擁有了FDA孤兒藥、快速通道兩大特殊認定，這不僅代表藥物的創(chuàng)新性和突破性獲得FDA認可，同時這些認定可以加速轉(zhuǎn)化成優(yōu)先審評和加速審批，為藥物未來的快速海外推進打下基礎(chǔ)?；贛RG003先發(fā)優(yōu)勢及在兩大適應(yīng)癥上的潛力，預(yù)計該品種國內(nèi)銷售峰值可能超過20億。

       樂普生物的ADC管線在消化道和胰腺癌領(lǐng)域的實力強勁。

       目前，樂普生物/康諾亞共同開發(fā)的CLDN18.2 ADC管線CMG901已將海外權(quán)益授權(quán)給阿斯利康（AZ），AZ已在全球啟動治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的全球三期臨床，成為首 個開啟全球大三期臨床的CLDN18.2 ADC。另外，樂普生物在中報管線圖中也出現(xiàn)了一個新的分子代號MRG007，也是針對CRC適應(yīng)癥靶點的一個ADC候選藥物，預(yù)計在2025年進行IND的申報。

       更令人期待的是樂普生物的TF ADC管MRG004A，其不僅是臨床進度全球前二的TF ADC，同時在適應(yīng)癥布局上與全球首 款獲批產(chǎn)品Tivdak差異化布局，在“癌王”胰腺癌上呈現(xiàn)出大量潛力。

       在胰腺癌領(lǐng)域，MRG004A方面，在ASCO大會最新公布的I/II期臨床數(shù)據(jù)顯示，在12名中位治療線數(shù)為3的胰腺癌患者中，有4例部分緩解（PR）和6例疾病穩(wěn)定（SD），整體ORR為33.3%，DCR為83.3%。其中在TF高表達（TF≥50%）、3+強度及既往接受二線或以上治療的5例胰腺癌患者中， ORR及DCR分別為80%及100%，mPFS為5.5個月。

02

全新ADC平臺，誕生First in class的溫床

       樂普生物的全新ADC研發(fā)平臺Hi-TOPi，極可能成為下一代同類首 創(chuàng)和同類最 佳ADC的孵化溫床。

       目前這一代ADC的研發(fā)仍存在不少的問題，主要包括Payload的效力、靶點表達異質(zhì)性、Linker不穩(wěn)定導(dǎo)致的脫靶毒性（提升安全性）、關(guān)乎用藥時長的耐藥性等等。

       樂普生物的Hi-TOPi平臺對于ADC各個部分的核心零部件都進行了全面優(yōu)化，包括抗體、Linker和Payload等：抗體層面，樂普生物Hi-TOPi有能力篩選出對目標靶點親和力更強、內(nèi)吞更快的抗體；Linker層面，Hi-TOP平臺的連接體在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定并在腫瘤細胞中高效釋放，用該連接體鏈接Payload的ADC在多種腫瘤類型的PDX中展現(xiàn)出很強的腫瘤活性；Payload層面，具有優(yōu)于對手的良好潛力（非Pgp的底物，具有克服耐藥性的潛力）。

       樂普生物最新進入臨床階段的ADC管線MRG006A ，其實切實向市場展現(xiàn)了樂普生物 Hi-TOPi技術(shù)平臺量產(chǎn)FIC或BIC的實力。

       MRG006A雖然未公布其結(jié)構(gòu)和具體采用的Linker，但樂普生物透露了這是一款DAR為8的ADC，與過去采用Val-Cit（纈氨酸-瓜氨酸）ADC的DAR普遍為4不同。有效載荷越多，那么解決體內(nèi)毒性的問題就極為關(guān)鍵，目前尚未能看到Hi-TOPi平臺提升Linker在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性、改善ADC治療窗口層面優(yōu)化措施的優(yōu)異性，但有效載荷的優(yōu)化不乏出現(xiàn)一些端倪。

       藥物外排泵是耐藥的主要形式之一，多藥轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白（Pgp）是一種ATP結(jié)合盒式外排體，這些糖蛋白導(dǎo)致了細胞膜滲透性變差，從而介導(dǎo)了化療階段的耐藥，ADC的有效載荷同受此影響；而采用的有效載荷并非Pgp的底物，使其避開了上述耐藥的機制。臨床前效力展現(xiàn)層面，相比臨床階段的抗體，MRG006A對GPC3 陽性腫瘤細胞有更強的結(jié)合力，且在多個不同GPC3表達水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表現(xiàn)出強大且劑量依賴的抗腫瘤功能。

       在靶點的選取上，樂普生物的MRG006A也的確慧眼如炬。

       GPC3在正常成人組織中幾乎不表達，而在超70%的HCC組織中高表達，并以可溶性GPC3（sGPC3）的形式出現(xiàn)在HCC患者的外周血中，這顯然是一個很適合做ADC分子的靶點。

       目前全球靶向GPC3的研發(fā)管線不少，但主要以抗體和CAR-T管線為主，但目前均未出現(xiàn)確證性大樣本的臨床數(shù)據(jù)，同時CAR-T的可及性也給后來的GPC3雙抗和ADC新型藥物帶來了更多差異化的競爭機會，這個靶點全球處于群雄逐鹿的階段。

       從全球GPC3 ADC研發(fā)格局來看，MRG006A在今年7月取得IND批件，8月完成FPI，I 期臨床入組中。

03

樂普生物領(lǐng)跑“ADC+免疫”新時代

       全球“ADC+單抗”和“ADC+多抗”聯(lián)用之風(fēng)已逐步興起。

       MNC巨頭中，羅氏率先利用自家的CD79b ADC和CD3/CD20雙抗組合療法探索在復(fù)發(fā)性/難治性非霍金奇淋巴瘤上的療效；8月6日，默沙東和第一三共擴大合作，在三種在研DXd ADC藥物之外添加默沙東的在研多抗MK-6070，旨在探索旗下ADC與T細胞嵌合器MK-6070的聯(lián)用療效。

       樂普生物新一代T細胞銜接器平臺TOPAbody的發(fā)布，切切實實走在了時代的前沿。

       據(jù)樂普生物介紹，TOPAbody特點包括在特異性腫瘤相關(guān)抗原存在的情況下，同時啟動TCR信號和4-1BB介導(dǎo)的共刺激途徑（旨在釋放T細胞的所有潛能），以改善實體腫瘤微環(huán)境對于T細胞的活性限制。

       TOPAbody平臺可以算得上現(xiàn)有T細胞嵌合器CD3雙抗的“升級版”，?CD3在免疫系統(tǒng)中扮演著關(guān)鍵角色（激活T淋巴細胞），尤其是CD8+T細胞（T殺傷細胞）和CD4+T細胞（T輔助細胞），但有相當一部分腫瘤，其腫瘤細胞內(nèi)的CD8+T細胞因持續(xù)的腫瘤抗原刺激和免疫抑制微環(huán)境出現(xiàn)耗竭，單純CD3雙抗起不到非常好的療效。以小細胞肺癌（SCLC）為例，不少SCLC患者接受CD3/DLL3雙抗治療仍無反應(yīng)，其主因便是T細胞耗竭及浸潤不足。

       相比于CD3，4-1BB信號的引入全面提高了T細胞潛能，解決了只有CD3單一信號分子激活而造成T細胞耗竭等問題。此外，4-1BB還能夠調(diào)整T細胞代謝途徑以適應(yīng)腫瘤微環(huán)境，促進T細胞在腫瘤內(nèi)的增殖及浸潤，并誘導(dǎo)機體產(chǎn)生更多的記憶性T 細胞，從而增強免疫細胞對腫瘤的攻擊能力，尤其對于PD-1治療無效的免疫冷腫瘤展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。

       據(jù)羅氏公布的DLL3/CD3/4-1BB三抗的臨床前數(shù)據(jù)顯示：相比DLL3/CD3雙抗，DLL3三抗具有更好的抗腫瘤活性和更顯著的腫瘤體積縮小，同時其誘導(dǎo)的T細胞活性更高且更持久、細胞毒性更強，這同時也映射了樂普生物TOPAbody平臺的先進性和前瞻性。

       目前在樂普生物的TOPAbody平臺已有相當?shù)臄?shù)據(jù)積累，其產(chǎn)生的TCE抗體擁有特異性更強的結(jié)合活性、持久的T細胞激活能力、更強大的抗腫瘤活性等特質(zhì)，同時其在安全性層面也能夠顯著減少細胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險。

       TOPAbody平臺首 個孵化的分子是CTM012（DLL3/CD3/4-1BB三抗），目前已經(jīng)進入臨床申報階段，我們可以期待一下該分子未來的早期臨床數(shù)據(jù)呈現(xiàn)。

       對于手握新一代ADC平臺Hi-TOPi和前沿T細胞銜接器平臺TOPAbody的樂普生物，無疑站在了時代最前沿的風(fēng)口，投資者很難不報以美好的期待。新一代的ADC，可以通過抗體的特異性精準的將毒素遞送到腫瘤細胞進行殺傷發(fā)力，而全新一代的多抗會比現(xiàn)有的雙抗更持久的刺激T細胞對腫瘤進行殺傷清除，以達到聯(lián)用協(xié)同作用。

       如若樂普生物兩大平臺的新分子進行組合布局，那么未來的組合療法潛力和想象力，將遠超現(xiàn)有的ADC+PD-1開發(fā)計劃，扎實的走在時代前沿。

       結(jié)語：市場投資者近期對于樂普生物的擔心和恐慌導(dǎo)致的股價錯殺很可能是多余的，盡管現(xiàn)金管道維持在2年左右，但背后還有大股東力量的支持，無論短期和長期均無斷糧之憂；而真正應(yīng)該看到的是，樂普生物目前所擁有的“即將商業(yè)化及后期ADC管線的巨大潛力+創(chuàng)新分子平臺的巨大價值”，方能體會這家手握ADC+多抗技術(shù)平臺創(chuàng)新Biotech的真正內(nèi)在價值。