諾獎團隊開辟新領域：利用AlphaFold揭示病毒蛋白全新功能，發(fā)現病毒保守的免疫逃逸新機制

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來源：生物世界

2024-08-28

病毒總是難以捉摸，它們進化迅速，并且經常形成新的蛋白質，以幫助它們復制和感染宿主。

病毒總是難以捉摸，它們進化迅速，并且經常形成新的蛋白質，以幫助它們復制和感染宿主。因此，研究人員仍在不斷嘗試了解眾多的病毒蛋白質，以及它們究竟是如何增強病毒的感染能力的，這些知識對于開發(fā)新的或更好的抗病毒治療方法至關重要。

2024年8月26日，CRISPR基因編輯先驅，2020年諾貝爾化學獎得主 Jennifer A. Doudna 教授在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Birth of protein folds and functions in the virome 的研究論文。

該研究利用AlphaFold等AI工具預測了近7萬個病毒蛋白質的3D形狀（三維結構），然后將新預測的結構與功能已知的蛋白質結構進行了匹配，為這些鮮為人知的蛋白質的具體作用提供了新見解。該研究還揭示了感染真核生物的病毒和感染細菌的病毒（噬菌體）用于同一種進化上保守的古老的免疫逃逸機制，這些發(fā)現有助于開發(fā)新的抗病毒療法。

研究論文

論文通訊作者 Jennifer A. Doudna 教授表示，隨著具有大流行潛力的病毒的出現，確定它們將如何與人類細胞相互作用非常重要。這項新研究提供了一個工具來預測那些新出現的病毒能做什么。

序列 vs 形狀

通常，為了弄清楚一種蛋白質的功能，研究人員會在其獨特的氨基酸“構件”（building blocks）序列與其他功能已知的蛋白質的氨基酸序列之間尋找相似之處。然而，由于病毒進化速度極快，許多病毒蛋白質與已知蛋白質缺乏強烈的相似性。

不過，正如不同的“構件”組合可以用來構建非常相似的結構一樣，序列不同的蛋白質可能具有相同的3D形狀（即三維結構），并發(fā)揮相似的生物學功能。因此，研究團隊將蛋白質形狀之間的相似性視為確定病毒蛋白質功能的一種有前途的替代方法。那么，當僅考慮序列時，我們能從蛋白質結構中了解到哪些之前可能錯過的信息？

為回答上述問題，研究團隊使用了開源的蛋白質結構預測平臺——AlphaFold，該平臺能僅根據蛋白質的氨基酸序列預測其3D形狀。他們使用AlphaFold預測了來自近4463種感染真核生物（包括植物、動物和人類）的病毒的67715種蛋白質的形狀。然后，使用深度學習工具，將這些預測的結構與其他病毒的已知蛋白質的結構以及真核生物的非病毒蛋白質的結構進行了聚類分析和比較。

真核生物病毒的結構蛋白質組

論文第一作者 Jason Nomburg 博士表示，如果沒有這些計算工具最近取得的進步，我們不可能實現如此準確且迅速地預測和比較蛋白質結構。

意料之外的關聯

研究團隊發(fā)現，這67715種新預測的病毒蛋白質中，有62%的病毒蛋白質在結構上是獨特的，并且在AlphaFold數據庫中缺乏同源物。其余38%可與之前已知的蛋白質相匹配，許多具有非病毒蛋白的結構類似物，這揭示了人類病原體與其真核宿主之間令人驚訝的相似性。例如，一些新預測的結構屬于所謂的“UL43樣蛋白”組，這些蛋白存在于人類皰疹病毒中，包括那些導致單核細胞增多癥和水痘的病毒。這些新預測的病毒蛋白質看起來與哺乳動物細胞中已知的用于跨膜轉運DNA和RNA的非病毒蛋白驚人地相似，而在此之前，我們并不知道這些病毒蛋白還可能有轉運蛋白的功能。

進一步結構比較表明，多達25%的未注釋的病毒蛋白質具有假定功能，包括那些在逃逸先天免疫中發(fā)揮作用的蛋白質。最值得注意的是，研究團隊分析發(fā)現，RNA連接酶T樣磷酸二酯酶（LigT-like PDE）在感染真核生物的病毒與感染細菌的病毒（即噬菌體）中廣泛存在，其能夠水解宿主免疫激活的cGAMP，實驗分析表明，禽痘病毒（avian poxviruses）編碼的RNA連接酶T同源物同樣能夠水解cGAMP，這表明RNA連接酶T介導的cGAMP靶向是在感染真核生物的病毒與感染細菌的病毒（即噬菌體）中廣泛存在的一種進化上保守的逃逸宿主免疫防御的策略，這種免疫逃逸機制似乎在整個進化過程中都得到了保留。

LigT-like PDE常被用來破壞宿主免疫