第三代EGFR-TKI的國產(chǎn)替代紅利正在消逝。

       現(xiàn)如今，國內(nèi)三代EGFR-TKI已達(dá)到百億市場規(guī)模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年達(dá)到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市場規(guī)模的增長來實(shí)現(xiàn)，而替代一二代EGFR-TKI的規(guī)模比較有限。更直觀的是，作為三代EGFR-TKI龍頭廠商的艾力斯，最近一個(gè)季度的業(yè)績增速正在放緩，同時(shí)公司正在積極BD引進(jìn)新品種，為公司增加新的增長曲線。

       繼續(xù)三代EGFR-TKI后，下一個(gè)流淌著奶與蜜的創(chuàng)新藥商業(yè)化放量紅利市場在哪里？

       答案是EGFR-TKI的好哥們——ALK-TKI，其在國內(nèi)正處三代藥物爆發(fā)前夜，近期有關(guān)于該領(lǐng)域進(jìn)展的里程碑也頻頻傳出。

       今日，首藥控股二代ALK抑制劑CT-707治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的NDA獲得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制劑SY-3505也開始三期臨床入組，是國內(nèi)進(jìn)度最快的三代ALK抑制劑。

       另外，亞盛醫(yī)藥的FAK/ALK/ROS1三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑APG2449在10月初獲批三期臨床，開展二代ALK-TKI耐藥或不耐受的NSCLC患者、初治ALK陽性晚期或局部晚期NSCLC患者的兩項(xiàng)注冊三期臨床。

       ALK：被EGFR光芒覆蓋的扛把子

       ALK又名間變性淋巴瘤激酶，其突變在NSCLC中大約占3-7%，患者在使用ALK抑制劑靶向治療后可獲得長期生存率和較好的生活質(zhì)量，又被稱為肺癌中的“ 鉆石突變”。

       ALK基因的突變形式包含點(diǎn)突變、擴(kuò)增、融合等，只要是能增強(qiáng)ALK基因的活性，便可能因這種突變而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。同時(shí)除了NSCLC之外，ALK突變也存在于間變性大細(xì)胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和炎性乳腺癌等癌癥當(dāng)中，只是發(fā)生概率較低。

       （圖源：華創(chuàng)醫(yī)藥）

       盡管ALK突變在NSCLC的突變率不計(jì)EGFR如此常見，但由于患者的生存期長需要長期用藥，相關(guān)藥物市場規(guī)模潛力不俗。

       第三方機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)預(yù)測，2024年全球ALK抑制劑市場將超過30億美元大關(guān)，預(yù)計(jì)到2030年有望達(dá)到50億美元。即便在中國，2023年國內(nèi)ALK抑制劑市場也超過了43億人民幣，并有望在2030年達(dá)到138.8億元。

       如此廣闊的市場注定其為誕生重磅炸 彈的溫床，二代ALK抑制劑阿來替尼2023年全球銷售額達(dá)到了17億美元，而其在中國的銷售額也高達(dá)23億人民幣。

       截至目前，國內(nèi)已有超過8款A(yù)LK抑制劑類藥物上市，以二代ALK抑制劑為主，其中僅有三款為國產(chǎn)，分別是伊魯阿克片、貝達(dá)藥業(yè)的恩沙替尼和正大天晴的依奉阿克，并且這三款在國內(nèi)的合計(jì)市場份額較低。

       和所有的小分子抑制劑一樣，在前代藥物充分使用的背景下，患者發(fā)生耐藥不可避免，大約50%的患者在接受一二代ALK TKI治療后出現(xiàn)耐藥突變。其次，NSCLC大量患者在接受前代ALK抑制劑治療復(fù)發(fā)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，尤其是接受第一代克唑替尼（血腦屏障通過性差）治療后，盡管第二代分子改善了血腦屏障通過性，但患者腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象仍然高發(fā)。

       第三代ALK-TKI的序貫治療不可避免，這給了后來的ALK-TKI研發(fā)者留下了大量的突圍機(jī)會(huì)。

       后浪代有才人出

       近年最吸睛的ALK抑制劑，莫過于輝瑞的第三代ALK-TKI勞拉替尼，這也是全球目前唯一獲批的第三代ALK-TKI。

       相對于二代ALK-TKI，勞拉替尼的突變體覆蓋范圍更廣，同時(shí)其為大環(huán)類化合物，入腦率較高，更有利于顱內(nèi)疾病控制。

       （圖源：華創(chuàng)醫(yī)藥）

       目前，勞拉替尼不僅已經(jīng)獲批二線、三線治療ALK陽性NSCLC患者，并且也獲批一線治療并進(jìn)入I級(jí)推薦目錄。在臨床使用上，大部分醫(yī)生會(huì)更傾向于優(yōu)先使用二代或三代TKI，即2+3或3+X的治療模式，這樣可以顯著的提升患者的總生存期。

       目前較為常見的序貫方案為一線治療使用二代ALK-TKI阿來替尼（mPFS= 25.7個(gè)月）或恩沙替尼（mPFS=33.2 個(gè)月），再結(jié)合三代ALK-TKI勞拉替尼（mPFS=7.3 個(gè)月），合計(jì)mPFS在33-40.5個(gè)月。

       勞拉替尼在ASCO大會(huì)上最新公布的CROWN研究數(shù)據(jù)，刷新了上述mPFS及過往序貫治療的mPFS記錄。

       CROWN研究的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，勞拉替尼組的五5年P(guān)FS為60%，而克唑替尼組為8%；勞拉替尼組的mPFS再創(chuàng)新高突破60個(gè)月，成為目前首 個(gè)且唯一mPFS突破5年的 ALK-TKI，同時(shí)也是目前靶向藥在晚期 NSCLC領(lǐng)域取得的最長生存數(shù)據(jù)。

       （CROWN研究ITT人群5年隨訪的mPFS數(shù)據(jù)）

       在次要終點(diǎn)顱內(nèi)客觀緩解率方面，勞拉替尼組5年無顱內(nèi)進(jìn)展率高達(dá)96%且中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間尚未達(dá)到，而克唑替尼組中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間則為16.4個(gè)月。

       不過有臨床醫(yī)生指出，盡管勞拉替尼一線治療的mPFS極長，但由于其毒副作用問題，尚不足以完全取代二代ALK-TKI在一線治療的使用。二代ALK-TKI由于臨床應(yīng)用時(shí)間長，毒副反應(yīng)管理經(jīng)驗(yàn)豐富，所以目前仍然大多數(shù)治療使用“二代+三代”的序貫。

       勞拉替尼最 具爭議的副作用在于CNS部分，在CROWN研究中有35%患者出現(xiàn)CNS AEs（可能導(dǎo)致導(dǎo)致永 久性治療中斷），盡管大部分患者都不需要干預(yù)（調(diào)整劑量）便能恢復(fù)，但仍有38%發(fā)生CNS AEs的患者在分析時(shí)未能解決。

       CNS AEs是懸在勞拉替尼頭上的達(dá)摩克斯利劍，其銷售放量受限亦與其CNS副作用有很大原因（2023年銷售額為5.39億美元）。

       首藥控股，ALK組合大有可為

       首藥控股是國內(nèi)在第三代ALK-TKI臨床進(jìn)度最快的Biotech之一，同時(shí)其也在國內(nèi)是ALK-TKI組合布局最豐富的Biotech。

       目前，公司的二代ALK抑制劑CT-707已經(jīng)于國內(nèi)報(bào)產(chǎn)并獲得CDE受理，以及公司三代ALK抑制劑SY-3505正處于臨床三期（國內(nèi)收個(gè)進(jìn)入臨床三期的三代ALK抑制劑），組合布局優(yōu)勢顯著。

       首藥控股CT-707尚未對外公布最新臨床三期數(shù)據(jù)，從過往二期數(shù)據(jù)分析，其在二線治療克唑替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者中，取得ORR為52%，部分緩解率（PR）為52%，疾病控制率（DCR）為82%；可以看出在非頭對頭的數(shù)據(jù)對比層面，公司ORR存在一定潛力。

       更亮眼的可能是安全性數(shù)據(jù)，二期臨床100例受試者中共87例受試者（87%）發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)，出現(xiàn)3-4 級(jí)不良反應(yīng)占比較低，除了γ -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高占比10%，其余均低于5%，這與市場推崇的二代ALK-TKI安全性“王 者”布格替尼有的一拼。

       當(dāng)然，首藥控股在ALK-TKI賽道上的重頭戲無疑是三代SY-3505。

       SY-3505是首藥控股基于CT-707分子的母核結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化支鏈分子結(jié)構(gòu)得到的全新ALK抑制劑，其并非像勞拉替尼一樣是大環(huán)類化合物（有效避免了CNS AEs），且可有效抑制野生型ALK激酶和幾個(gè)關(guān)鍵耐藥突變體的激酶活性（如G1202R突變體，大部分二代ALK-TKI無效）。

       2024年初，SY-3505二線治療ALK陽性NSCLC的I/II期數(shù)據(jù)在JTO發(fā)表：接受600mg QD的80例可評估患者的ORR為47.5%，mPFS為7.95個(gè)月；在基線伴可測量顱內(nèi)病灶的32例患者中，顱內(nèi)ORR為37.5%，中位DoR為9.2個(gè)月；這一數(shù)據(jù)也讓投資者看到了其有望媲美勞拉替尼療效的潛力。

       安全性也同樣值得關(guān)注，僅14.5%的患者發(fā)生≥3級(jí)TRAE且無CNS AEs，最常見的≥3級(jí)TRAE為腹瀉 (4.5%)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高 (2.3%)、高血糖癥 (1.1%)、貧血 (1.1%) 和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶升高 (1.1%)；相比勞拉替尼，其安全性潛力更為出色。

       除了ALK-TKI組合之外，首藥控股臨近商業(yè)化階段的分子還有RET抑制劑SY-5007，其為國內(nèi)臨床進(jìn)度最快的國產(chǎn)選擇性RET抑制劑之一，正在進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌不同適應(yīng)癥的關(guān)鍵二期和三期臨床，甲狀腺癌適應(yīng)癥也正處于臨床二期。

       基于ALK-TKI快速增長的市場潛力，及首藥控股構(gòu)建的有競爭力肺癌組合，不考慮其他管線保守估計(jì)未來公司有望取得25億以上的銷售收入，其市值未來或許有巨大延展空間。

       結(jié)語：三代國產(chǎn)EGFR抑制劑放量紅利造就了市值攻勢凌厲的艾力斯，而三代ALK抑制劑同樣具備這樣的賽道機(jī)會(huì)。參考勞拉替尼在國內(nèi)定價(jià)遠(yuǎn)超一代和二代ALK抑制劑，國產(chǎn)療效媲美、安全性更優(yōu)、價(jià)格更有競爭力的三代ALK抑制劑出現(xiàn)，勢必將走出一波凌冽的商業(yè)化放量機(jī)會(huì)，顯然首藥控股在其中有望占得先機(jī)。