無心插柳柳成蔭。

       TCE雙抗出海在近期迎來“爆紅”，被MNC買家們重點(diǎn)青睞和押注的方向，不是過去研發(fā)者們重點(diǎn)突破的腫瘤方向，而是在自免領(lǐng)域。

       今年8月以來，國內(nèi)Biotech分別完成了有關(guān)于四項(xiàng)與自免方向有關(guān)的TCE雙抗BD交易，包括嘉和生物（CD3/CD20雙抗）、岸邁生物（BCMA/CD3雙抗）的Newco交易，還有就是同潤生物和默沙東達(dá)成CD3/CD19雙抗的巨額交易，以及GSK收購恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的最新合作。

       其中誕生了在國內(nèi)Biotech出海史上兩項(xiàng)價(jià)值巨大的交易，同潤生物和默沙東的合作首付款為7億美金，僅次于BMS與百利天恒關(guān)于雙抗ADC的合作；而GSK與恩沐生物的交易首付款為3億美元，在過去國內(nèi)眾多BD交易中可算是第一梯隊(duì)的水準(zhǔn)。

       在“美元攻勢”指明MNC喜好之下，我想下一個(gè)國產(chǎn)創(chuàng)新藥賠率最高的出海機(jī)會(huì)呼之欲出。

       “CD3+B細(xì)胞靶標(biāo)”多抗，在自免的機(jī)制與潛力

       自免疾病可分為兩種類型，一種是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，其特征是免疫反應(yīng)過度并攻擊自身組織；另一種是B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生自身抗體來介導(dǎo)免疫反應(yīng)。而B細(xì)胞介導(dǎo)的自免疾病，最典型的是彌漫性結(jié)締組織?。ò愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等），其次也有分散在不同學(xué)科的適應(yīng)癥（重癥肌無力、多發(fā)性硬化、天皰瘡和溶血性貧血等）。

       基于這類自免疾病發(fā)病基礎(chǔ)是產(chǎn)生自身抗體的自身反應(yīng)性B細(xì)胞，B細(xì)胞耗竭療法（BCDT）應(yīng)運(yùn)而生，其通過一定手段來清除B細(xì)胞從而減弱自身免疫來達(dá)到治療目的，已經(jīng)在單抗、CAR-T分子層面展現(xiàn)出了巨大潛力。

       在BCDT策略上，如何選擇B細(xì)胞清除藥物靶標(biāo)就顯得比較關(guān)鍵。

       B細(xì)胞在骨髓中發(fā)育，成熟后進(jìn)入外周血，其依次明確的表面抗原和DNA重排情況可分為：祖B細(xì)胞、前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞、過渡B細(xì)胞、初始B細(xì)胞、記憶細(xì)胞、原漿細(xì)胞和漿細(xì)胞等。其中，B細(xì)胞表面抗原包括CD19、CD20、CD38、CD138等，值得注意的是由于CD19在B細(xì)胞全生命周期表達(dá)、CD20在祖B細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)，這兩大靶點(diǎn)成為熱門的研究目標(biāo)。

（圖源：醫(yī)藥速覽）

       從理論上來看，對比針對B細(xì)胞清除藥物靶標(biāo)的單抗來說，TCE雙抗一端定位各種B細(xì)胞，另外一端連接T細(xì)胞的CD3表位，有望更深度、更持久的清除B細(xì)胞，達(dá)到持續(xù)治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自免疾病。

       目前，已經(jīng)有成熟藥物在早期臨床中初步驗(yàn)證了CD3雙抗對于自免疾病的療效。

       2024年4月Georg Schett在《Nature Medicine》期刊發(fā)表的論文顯示，在6名嚴(yán)重多重耐藥的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者（RA）研究中，使用了非常低劑量的安進(jìn)CD19/CD3雙抗Blinatumomab對患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：Blinatumomab的治療成功使得患者B細(xì)胞耗竭且伴隨T細(xì)胞數(shù)量減少，患者臨床疾病活動(dòng)迅速下降且滑膜病變得到改善（B細(xì)胞和漿細(xì)胞大量存在于發(fā)炎的滑膜），并降低了自身抗體水平（自身抗體與RA患者嚴(yán)重疾病進(jìn)展有關(guān)）；研究中安全性良好，未出現(xiàn)CRS（細(xì)胞因子風(fēng)暴）。

       除了Blinatumomab之外，2024年9月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）刊登了兩篇強(qiáng)生Teclistamab（CD3/BCMA雙抗）治療自身免疫疾病的文章，其中一項(xiàng)研究展示了Blinatumomab治療使得一名擁有6年病史、多款藥物經(jīng)治未出現(xiàn)顯著緩解的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解；另一項(xiàng)研究，Teclistamab對4位5種以上免疫抑制劑耐藥的自免患者進(jìn)行治療，包括系統(tǒng)性硬化癥、原發(fā)性干燥綜合征、特發(fā)性炎性肌病以及RA患者，所有患者均取得積極療效。

（圖源：NEJM）

       TCE雙抗在自免疾病展現(xiàn)出的潛力，對于近年因自免疾病再次熱門起來的CAR-T和細(xì)胞治療遭受較大競爭壓力（目前美國已提交了35項(xiàng)SLE細(xì)胞療法的IND，中國正在開發(fā)用于治療自免疾病的CAR-T產(chǎn)品管線已有幾十款）。

       相比CAR-T療法患者治療前需清淋、等待制造過程并進(jìn)行回輸后觀察，TCE雙抗作為非個(gè)性化的通用藥物，且可以制作成皮下注射劑型，患者依從性更佳。

       國內(nèi)BD先鋒分子的吸引力

       恩沐生物一個(gè)自免適應(yīng)癥都還沒進(jìn)入臨床的三抗CMG1A46，為什么值得3億美元的首付款？

       答案可能是基于CMG1A46定位于更新一代的TCE多抗，對于現(xiàn)有的TCE雙抗有著潛在“降維打擊”的能力，這從其在幾年前在ASH大會(huì)上公布的臨床前數(shù)據(jù)就可見一斑。

       據(jù)醫(yī)藥觀瀾報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，CMG1A46針對非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）臨床前數(shù)據(jù)具備幾個(gè)顯著的特征：

       1）高親和力：CMG1A46與腫瘤細(xì)胞表面的CD19和CD20具有很高的親和力（即便是CD20痕量表達(dá)的DLBCL），同理這意味著其對CD19、CD20表達(dá)的B細(xì)胞可能存在很強(qiáng)的耗竭能力；

       2）療效&安全性初探：相對傳統(tǒng)的CD3/CD20，CMG1A46在臨床前數(shù)據(jù)展出更強(qiáng)的腫瘤抑制活性；更值得注意的是，CMG1A46的劑量是傳統(tǒng)CD3/CD20雙抗的6倍，安全性風(fēng)險(xiǎn)卻未有明顯增加；

       3）半衰期：據(jù)報(bào)道，高親和力的CD3雙抗往往會(huì)導(dǎo)致較短的血清半衰期，而CMG1A46在食蟹猴的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，1mpk給藥時(shí)CMG1A46在血清中的半衰期超過70小時(shí)。

（圖：諾華類似的CD3/CD19/CD20三抗）

       另外，獲得默沙東青睞、以7億美元首付款授出全球權(quán)益的同潤生物CD3/CD19雙抗CN201同樣值得關(guān)注。

       CN201的發(fā)現(xiàn)基于藥明生物的WuXibody雙抗平臺，據(jù)介紹，該平臺特點(diǎn)在于幾乎可利用所有抗體序列構(gòu)建雙抗，同時(shí)可靈活構(gòu)建各種不同的價(jià)數(shù)的雙抗，并可降低管線的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)和延長在人體內(nèi)半衰期。

       更值得注意的是，CN201在ASCO大會(huì)公布急性B淋巴細(xì)胞白血病一期臨床數(shù)據(jù)顯示：51位患者中有7位接受高劑量治療，其中有6位完全應(yīng)答（CR）；安全性方面，所有患者中只有2位患者出現(xiàn)3級CRS，并未出現(xiàn)4級CRS事件。

       據(jù)上述早期中型樣本量臨床看，相信默沙東花大價(jià)錢收購CN201很大程度基于其療效和安全性的平衡，在具備強(qiáng)大的B細(xì)胞耗竭能力的同時(shí)保證長期治療的安全性，這在大部分自免疾病中非常重要。

       國內(nèi)外潛力新星

       目前，全球范圍內(nèi)有超過20款TCE雙抗開展了自免領(lǐng)域適應(yīng)癥探索，靶點(diǎn)選擇集中在CD3/CD19、CD3/CD20、CD3/BCMA，大部分處于臨床一期及臨床前的階段。

（圖源：禾開生物）

       海外研發(fā)進(jìn)度靠前、以自免TCE多抗為核心管線的Biotech包括Cullinan Therapeutics、IGM Biosciences、Xencor等。

       IGM Biosciences以構(gòu)建多個(gè)CD3雙抗的IgM平臺而嶄露頭角，2年前與賽諾菲達(dá)成3個(gè)腫瘤學(xué)靶點(diǎn)和3個(gè)免疫學(xué)靶點(diǎn)的管線合作，后調(diào)整方向?qū)Ｗ⒃谧悦忸I(lǐng)域。目前，公司進(jìn)度最快的管線是CD20/CD3雙抗Imvotamab，在SLE、RA等適應(yīng)癥上開展一期臨床。

       盡管Imvotamab自免適應(yīng)癥臨床數(shù)據(jù)尚未讀出，但早期基于近100名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的數(shù)據(jù)，imvotamab展現(xiàn)出良好的安全性（所有劑量組CRS發(fā)生率為15%），并在結(jié)合和殺死低CD20表達(dá)細(xì)胞方面顯示出優(yōu)越的效力。

       Cullinan Therapeutics同樣是海外市場備受關(guān)注的Biotech，其CD19/CD3雙抗CLN-978早前剛剛進(jìn)入臨床階段，成為首 個(gè)FDA批準(zhǔn)自免適應(yīng)癥IND的CD19 T細(xì)胞銜接器。CLN-978的設(shè)計(jì)具備一定的特點(diǎn)，其經(jīng)工程改造可實(shí)現(xiàn)與CD19的極高親和力結(jié)合（即便是CD19表達(dá)量極低的B細(xì)胞），另外其還含有一個(gè)與人血清白蛋白結(jié)合的單結(jié)構(gòu)域抗體，以延長血清半衰期。

       在CLN-978過去已有的一期DLBCL臨床中，3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次給藥后96小時(shí)內(nèi)2名具有可檢測基線B細(xì)胞的患者外周B細(xì)胞分別減少了93%和98%，而兩名腫瘤體積較大的患者在首次給藥后出現(xiàn)了一級CRS事件。不難看出，CLN-978具備強(qiáng)勁的B細(xì)胞耗竭潛力，同時(shí)安全性未來需要在SLE臨床中進(jìn)一步觀察。

       神州細(xì)胞的SCTB35已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，其為國內(nèi)首 款皮下注射CD20/CD3雙抗，首 個(gè)推進(jìn)適應(yīng)癥為DLBCL，在今年9月國內(nèi)獲批了B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病臨床。

       其余國產(chǎn)TCE雙抗均處于較早階段，包括恒瑞醫(yī)藥、德琪醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥、億帆醫(yī)藥等均有布局。

       結(jié)語：以長效自免單抗為核心管線的Biotech在海外的估值正在水漲船高，而TCE雙抗作為能夠更深度、更持續(xù)清除B細(xì)胞的新一代療法，在未來的自免治療格局上顯然有機(jī)會(huì)占有一席之地，而最終決定性的因素，便是看哪家MNC或者Biotech能夠做出一個(gè)類達(dá)必妥的安全性、有效性兼顧的出色產(chǎn)品。